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    石棉引起肺上皮細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展

    2011-04-09 11:03:40劉洪波綜述宋澤慶審校
    海南醫(yī)學(xué) 2011年10期
    關(guān)鍵詞:石棉活性氧肺纖維化

    劉洪波 綜述,宋澤慶 審校

    (廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,廣東 湛江 524001)

    ·綜 述·

    石棉引起肺上皮細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展

    劉洪波 綜述,宋澤慶 審校

    (廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科,廣東 湛江 524001)

    石棉能引起石棉肺、肺纖維化和肺癌等肺部疾病,但其機(jī)制尚未完全闡明。越來越多的研究表明,暴露于石棉等傷害性刺激之后,肺上皮細(xì)胞凋亡是其引發(fā)肺部疾病并導(dǎo)致病情進(jìn)一步發(fā)展的重要因素。本文即以石棉引起肺上皮細(xì)胞凋亡過程中,活性氧的產(chǎn)生、DNA損傷、線粒體和p53基因等致凋亡機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。

    肺上皮細(xì)胞;凋亡;石棉

    石棉是自然界一類水合硅酸鹽纖維的總稱,因其獨(dú)特的耐熱、耐火、耐酸、耐堿等特性而廣泛應(yīng)用于建筑和絕緣體制造等領(lǐng)域。石棉分為兩類:(1)蛇紋纖維,是一類卷曲的鏈狀纖維,其中最主要的是溫石棉。(2)閃石纖維,是一類直的桿狀纖維,包括鐵石棉、青石棉、透閃石等。相比而言,閃石纖維由于獨(dú)特的生物特性,具有更強(qiáng)的致癌和致纖維化等致病作用。20世紀(jì)70年代以來,盡管發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)大大限制石棉的使用,但鑒于石棉已在建筑等領(lǐng)域的大量存在、石棉引起疾病的潛伏期又長(zhǎng)達(dá)15~40年之久,石棉引起的疾病仍然是重要的問題。

    石棉可以誘發(fā)石棉肺、肺纖維化、支氣管肺癌和間皮瘤等疾病,其致病機(jī)制未完全闡明[1]。石棉的毒性效應(yīng)與接觸石棉的時(shí)間和劑量密切相關(guān)[1]。石棉纖維除了可以直接導(dǎo)致靶細(xì)胞受損還可以誘導(dǎo)靶細(xì)胞產(chǎn)生活性氧(ROS),目前認(rèn)為氧化應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞DNA損傷和細(xì)胞凋亡,是石棉的重要毒性作用機(jī)制之一[2]。

    1 石棉引起活性氧的產(chǎn)生和細(xì)胞DNA的損傷

    肺泡上皮細(xì)胞(AEC)對(duì)石棉的毒性作用非常敏感,其毒性機(jī)制與活性氧(ROS)密切相關(guān)[2],動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)也表明,石棉暴露下可使體內(nèi)活性氧過表達(dá),小鼠氣管內(nèi)滴注溫石棉1周后即可檢測(cè)到HO-的異常增高[3]?;钚匝踔械倪^氧化氫(H2O2)、超氧化物陰離子(O2-)、和氫氧根離子(HO-)等,是石棉引起細(xì)胞毒性導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的重要的第二信使[4]。石棉通過2個(gè)主要的機(jī)制產(chǎn)生ROS:(1)纖維的化學(xué)特性,電子自旋共振譜學(xué)研究顯示在無細(xì)胞狀態(tài)下,石棉可以誘導(dǎo)活性氧的產(chǎn)生[5]。其中石棉纖維中的鐵離子成分,是誘導(dǎo)HO-形成的重要物質(zhì)之一,鐵的螯合物可以減少石棉應(yīng)激所致DNA損傷和細(xì)胞凋亡[1]。(2)炎癥細(xì)胞的激活能釋ROS,石棉可通過肺泡巨噬細(xì)胞的激活,中性粒細(xì)胞釋放的炎癥因子引起一系列的炎癥反應(yīng),促使活性氧的產(chǎn)生[6]。

    在暴露石棉引起肺上皮細(xì)胞凋亡過程中,鐵來源的氧自由基占據(jù)了重要的地位[7]。石棉纖維吸入肺以后,在鐵離子的參與下,體內(nèi)產(chǎn)生大量的活性氧,可以導(dǎo)致DNA的損傷[4]。石棉暴露人群支氣管肺泡灌洗液的鐵、轉(zhuǎn)鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、乳鐵蛋白和鐵蛋白與正常人相比均有明顯增加[6],體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí),鐵的螯合劑能顯著減低石棉引起的HO-的產(chǎn)生。去鐵胺(一種鐵的螯合劑)和抗氧化物酶(AOE)能降低石棉引起的大鼠間皮細(xì)胞的毒性效應(yīng)[7]。石棉還可以引起了肺部靶細(xì)胞抗氧化物酶的產(chǎn)生,外源性的抗氧化物酶能減少石棉引起的活性氧的產(chǎn)生[12]。肺部高表達(dá)超氧化物歧化酶的小鼠能夠也能降低石棉引起的O2-的產(chǎn)生,減輕石棉所致的小鼠的肺纖維化[8]。

    2 石棉引起的線粒體功能障礙

    線粒體電子呼吸鏈在生理活動(dòng)過程中可以產(chǎn)生ROS,在具有高氧化活性的石棉中鐵離子參與下,能促使更多的ROS的產(chǎn)生,ROS能引起的AEC線粒體功能障礙并最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9]。

    ROS是在電子傳給末端氧化酶之前漏出呼吸鏈與氧反應(yīng)生成的,線粒體DNA裸露于基質(zhì),位置又靠近電子呼吸鏈,對(duì)氧化應(yīng)激極為敏感,又無結(jié)合蛋白的保護(hù),故線粒體DNA易發(fā)生突變,mt DNA突變使呼吸鏈功能受損,進(jìn)一步引起活性氧和自由基堆積,如此反復(fù)循環(huán),將造成細(xì)胞損傷凋亡并導(dǎo)致疾病和衰老[10]。有學(xué)者用剔除了線粒體DNA并僅有一個(gè)電子呼吸鏈氧化磷酸化的ρ0-A549細(xì)胞進(jìn)行石棉凋亡機(jī)制的研究,結(jié)果石棉引起的細(xì)胞凋亡被ρ0-A549細(xì)胞阻斷[11]。

    線粒體引起的凋亡途徑是石棉引起肺上皮細(xì)胞凋亡的主要途徑[12],Panduri等[13]用人類A549細(xì)胞和大鼠原代2型肺泡上皮細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn),石棉可引起線粒體膜電位的降低、細(xì)胞色素C從線粒體到細(xì)胞質(zhì)的釋放、Caspase-9的激活等線粒體損傷的表現(xiàn),同時(shí)也證實(shí),肌醇六磷酸(一種鐵的螯合劑)能阻止石棉引起的線粒體膜電位降低和線粒體Caspase-9的釋放。Panduri等[14]用共聚焦顯微鏡和WESTERN-BLOT技術(shù)分析線粒體膜蛋白,證實(shí)石棉可使促凋亡蛋白在線粒體的定位,該效應(yīng)可以被肌酸六磷酸所阻斷。

    線粒體DNA靠近電子傳遞鏈并缺少組蛋白的保護(hù),線粒體DNA的損傷在石棉引起的肺上皮細(xì)胞凋亡過程中可能扮演者重要的角色。Shukla等[15]證實(shí)在青石棉刺激下,肺間皮細(xì)胞線粒體DNA的損傷比核DNA更容易受到損傷,然而,至于線粒體DNA損傷如何進(jìn)一步引起細(xì)胞凋亡,其詳細(xì)機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

    3 石棉與p53調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡

    在正常的環(huán)境下,p53蛋白在G1/S期短暫活化,參與控制進(jìn)入S期的時(shí)間。p53是一個(gè)重要的抑癌基因,在DNA受到損傷時(shí),可以整合多重壓力信號(hào)和調(diào)整細(xì)胞反應(yīng),通過一系列的靶基因調(diào)節(jié)使細(xì)胞周期的停滯[16],當(dāng)細(xì)胞在DNA嚴(yán)重?fù)p害時(shí),p53可以促使使細(xì)胞發(fā)生凋亡[17]。

    p53與石棉引起的石棉肺、肺纖維化、癌癥(特別是支氣管肺癌)密切相關(guān)[18]。暴露石棉等物質(zhì)引起DNA損傷后,p53通過相應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制控制細(xì)胞周期,抑制細(xì)胞增殖,而對(duì)相應(yīng)的損傷基因進(jìn)行修復(fù),如果DNA嚴(yán)重?fù)p傷則啟動(dòng)相應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制來使靶細(xì)胞凋亡[19]。在人類特發(fā)性肺纖維化及暴露石棉引起的疾病中,支氣管和肺泡上皮細(xì)胞p53蛋白都有明顯的過表達(dá)[20]在肺上皮細(xì)胞和間皮細(xì)胞中過表達(dá)p53和p21則能使細(xì)胞周期停滯[21]。

    p53蛋白調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的機(jī)制非常復(fù)雜,至今未完全闡明[22]。p53可以通過調(diào)節(jié)促進(jìn)促凋亡蛋白(例如Bax或者BH3-only蛋白Noxa、PUMA等)的表達(dá),抑制BCL-2家族中抗凋亡蛋白蛋白的表達(dá)的途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[23]。在石棉和其他粉塵等引起的肺上皮細(xì)胞凋亡中,p53起著重要的調(diào)節(jié)作用[24]。暴露石棉1h之內(nèi),石棉即可激活肺泡上皮細(xì)胞p53基因啟動(dòng)子,4h后WESTERN-BLOT即可檢測(cè)到p53蛋白表達(dá)增高[25]。p53蛋白表達(dá)被抑制后,則能阻止石棉或其他粉塵引起的肺上皮細(xì)胞線粒體膜電位改變、Caspase-9的激活,及由此引發(fā)的細(xì)胞凋亡[26]。大鼠氣管內(nèi)滴入石棉纖維2周后,p53蛋白的表達(dá)即可檢測(cè)到明顯的增加[27]。

    盡管p53在暴露石棉后的細(xì)胞凋亡、惡變中具有重要的作用,但是p53所介導(dǎo)的下游信號(hào)分子及其詳細(xì)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

    4 石棉的毒性和ogg1

    8-羥基脫氧鳥嘌呤(8-OHdG)是活性氧導(dǎo)致的氧化DNA的損傷的主要產(chǎn)物,在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均證實(shí)有高度致突變性,可使細(xì)胞發(fā)生G:C→T:A顛換為特征的突變,這種顛換可能激活原癌基因或抑制癌基因的活力。體內(nèi)特異識(shí)別8-OHdG并將其切除修復(fù)的酶被稱為8-羥基鳥嘌呤DNA糖苷酶,簡(jiǎn)稱ogg1(8-oxoguanine,DNA glycosydase),在 人 類 被 叫 做hogg1,hogg1基因的mRNA初級(jí)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物經(jīng)不同剪接可形成兩個(gè)開放式閱讀框(Open reading frames,ORFs),從而形成兩種不同的mRNA,即α-hogg1和β-hogg1[27]。

    很長(zhǎng)時(shí)間以來,人們都認(rèn)為對(duì)損傷DNA的修復(fù)功能是α-hogg1能阻止氧化損傷造成的細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制[28]。但最近的研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)應(yīng)用變性的缺乏8-OHdG DNA修復(fù)酶活性的α-hogg1時(shí),像正常的α-hogg1同樣可以防止石棉引起的細(xì)胞凋亡[29]。石棉可以引起線粒體順烏頭酸酶活性的降低,而過表達(dá)hogg1(包括缺乏8-OHdG DNA修復(fù)酶活性的變性的hogg1)時(shí),由于hogg1與順烏頭酸酶形成共沉淀,可順烏頭酸酶免于降解,故認(rèn)為在石棉引起肺上皮細(xì)胞凋亡過程中,hogg1的保護(hù)作用不是通過DNA修復(fù)來完成的,而是通過保護(hù)順烏頭酸酶來實(shí)現(xiàn)[29]。

    5 結(jié)語(yǔ)與展望

    對(duì)石棉引起的疾病,目前尚無有效的治療方法。石棉引起肺上皮細(xì)胞的凋亡與活性氧的產(chǎn)生、線粒體的損傷、p53的高表達(dá)、hogg1保護(hù)等多種因素有關(guān),進(jìn)一步闡明石棉引起疾病的相關(guān)機(jī)制,有助于我們對(duì)石棉引起疾病有更深入的認(rèn)識(shí),做到有針對(duì)性的治療。不僅如此,還能讓我們對(duì)許多原因未明相關(guān)疾病如特發(fā)性肺纖維化等的認(rèn)識(shí)有啟示作用。

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    R329.2+5

    A

    1003—6350(2011)10—141—03

    劉洪波(1983—),男,山東省濱州市人,在讀碩士研究生。

    2011-03-08)

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