三七新制劑技術(shù)研究進(jìn)展

吳文芳 張志宏 陳玉祥

三七［1］為五加科多年生草本植物三七的根，主產(chǎn)于云南、廣西等地，別名參三七、田七。三七含有三七總皂苷(PNS)、黃酮、揮發(fā)油、氨基酸、糖類等成分，其塊根中含皂苷約12%。三七總皂苷主要含人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1和三七皂苷R1等，目前已經(jīng)從三七各部位分離出20種達(dá)瑪烷型皂苷?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究證明，三七具有明顯的抗心腦缺血、抗心律失常、血管舒張、改善血液流變和微循環(huán)、抗血小板聚集和血栓形成，以及較好的降脂和抗動脈粥樣硬化等作用。臨床研究證實(shí)了三七制劑對高血脂、冠心病、心絞痛、心肌梗死和腦梗阻等心腦血管疾病具有較理想的療效［2－4］。

1 三七的傳統(tǒng)制劑

三七的藥物制劑種類很多，傳統(tǒng)的藥物制劑主要有注射液、口服膠囊劑、口服分散劑、口服丸劑等。以三七為單味藥，以三七總皂苷為原料制成的藥物通稱“血塞通”，主要制劑有血塞通注射劑、血塞通膠囊劑和血塞通分散片等。這些劑型在治療腦梗死上具有較好功效，也可用于冠心病心絞痛的治療。近年來血塞通已經(jīng)成為全國醫(yī)院急診科室必備中成藥，在醫(yī)院的應(yīng)用越來越廣泛，占心血管藥物的市場份額也連年增長。血栓通滴注液［5，6］由三七總皂苷、乙醇、磷酸氫二鈉、氯化鈉和葡萄糖按合理配比制成，主要用來治療冠心病、心絞痛、腦栓塞等心血管疾病。

大多數(shù)含三七的藥物為復(fù)方藥，如康心滴丸就是由三七、葛根、麝鼠香3味中藥經(jīng)過提取純化制成，是治療冠心病心絞痛的一種有效中藥復(fù)方制劑。也有用三七總皂苷和燈盞花素做成各種制劑:片劑、軟膠囊、硬膠囊、顆粒、丸劑和滴丸劑。

三七總皂苷在胃腸道黏膜的透過性差，胃的強(qiáng)酸性環(huán)境對藥物有降解作用，而且其中的活性單體易被胃腸道酶和腸道細(xì)菌代謝，因此導(dǎo)致其口服制劑的生物利用度很低，其中Rg1(C42H72O14)生物利用度 4.35%，Rb1(C54H92O23)為 18.40%，且在血液中消除很快。以三七開發(fā)的注射制劑雖然可直接進(jìn)入人體分布到組織、器官，生物利用度很高，但是由于其成份復(fù)雜，過敏源之類異物極易進(jìn)入，容易引起不良反應(yīng)。因此，傳統(tǒng)的三七制劑有很多缺點(diǎn)，主要表現(xiàn)在患者順應(yīng)性差、有過敏反應(yīng)、作用及療效低等?，F(xiàn)代中藥制劑學(xué)技術(shù)將三七制成各種緩(控)釋制劑，以及改變其給藥途徑等方式來規(guī)避傳統(tǒng)制劑產(chǎn)生的弊端。

2 三七新制劑及新技術(shù)

2.1 多單元給藥技術(shù) 舒胸方劑是由三七、紅花和川芎3味中藥組合而成，具有活血、祛瘀、止痛之功效，用于治療血瘀型冠心病、心絞痛、心律失常、瘀血疼痛、跌打損傷等疾病，在心肌梗死的治療方面有重要的作用。由于制備舒胸湯劑存在煎煮復(fù)雜、攜帶不便、服用次數(shù)多等缺點(diǎn)，越來越不被使用?，F(xiàn)代藥劑工藝學(xué)對舒胸方劑改進(jìn)后的劑型有膠囊劑、顆粒劑、軟膠囊和滴丸等劑型。

多單元給藥技術(shù)能提高藥物與胃腸道的接觸面積，使藥物吸收完全，生物利用度高，同時還具有批內(nèi)差異小的優(yōu)點(diǎn)。微丸是多單元給藥技術(shù)的典型代表，其釋藥行為是組成一個劑量的多個小丸產(chǎn)生的復(fù)方影響，藥物在體內(nèi)很少受到胃排空功能變化的影響，在體內(nèi)的吸收具有良好的重現(xiàn)性。將舒胸方劑制成微丸劑具有更多優(yōu)越性。

張建軍［7］經(jīng)過不斷創(chuàng)新，制備了具有緩釋功能的舒胸微丸，且優(yōu)化了三七、紅花和川芎3味中藥的提取工藝。三七的提取工藝為以75%的乙醇12倍量，提取2次，0.5 h 1次;紅花的提取工藝為藥材加水14倍，75℃溫浸提取1 h 2次;川芎的提取工藝為以55%的乙醇，10倍量，提取2次，1 h 1次。制備工藝先采用凝聚成球法制備素丸，并對影響微丸質(zhì)量的處方因素和工藝因素進(jìn)行了考察，從而制備出圓整度好、硬度適宜、收率高、脆碎度小的素丸。在包衣過程中，以丙烯酸共聚物(一定比例的丙烯酸樹脂Eudragit RL/RS 100)、抗粘劑滑石粉、增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯(DEP)、致孔劑聚乙烯吡咯烷酮(PVPk30)溶解混懸于95%乙醇為包衣液，采用了包衣鍋間歇噴霧法進(jìn)行包衣，料床溫度控制在30℃，間歇噴入包衣液體，每噴一次包衣液后，待溶劑揮干，再次噴入，直至包衣增重達(dá)16.5%。最后以家兔為受試對象，以“舒胸提取物”為對照，以阿魏酸為指標(biāo)性成分，對舒胸緩釋微丸的藥物動力學(xué)進(jìn)行了研究，研究表明舒胸緩釋微丸與普通制劑具有相同的生物效應(yīng)，并具有明顯的緩釋特征。

2.2 口服掩味技術(shù) 三七總皂苷具有特殊的苦味，為了掩蓋其味道，方便服用，重慶科瑞公司發(fā)明了一種三七總皂苷的咀嚼片劑［8］，以乙基纖維素、丙烯酸樹脂、明膠等做為分散載體，能使三七總皂苷以分子狀態(tài)分散載體中，從而有效地避免唾液溶解及咀嚼破壞其結(jié)構(gòu)的情況。

2.3 口服速釋制劑 段瓊輝［9］以交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素和低取代羥基纖維素為崩解劑，三七總皂苷原料量16.67%，制備出了一種三七總皂苷口腔崩解片，該片劑在口腔內(nèi)能迅速地崩解，便于被吸收。任秀云［10］發(fā)明了一種三七總皂苷口腔速釋制劑，以微晶纖維、乳糖、α-乳糖、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羥甲纖維素鈉、甘露糖等為輔料，每片制劑中含有三七總皂苷0.02～0.08 g，該藥劑能很快在口腔中迅速融化，下咽到消化道，避免了在路上、野外等無法解決飲水的特殊環(huán)境下，服用普通口服制劑，患者將難于下咽也可能卡在食道的現(xiàn)象發(fā)生。

2.4 粉霧劑 方曉玲［11］對三七總皂苷鼻腔用粉霧劑的配比進(jìn)行了優(yōu)化，以人參皂苷Rb1和Rg1在1 h和12 h時的累積釋放度、制劑的生物黏附強(qiáng)度及蟾蜍上腭黏膜纖毛毒性為指標(biāo)，利用星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化的方法確定了皂苷鼻腔用粉霧劑最優(yōu)處方［11］。三七總皂苷、微晶纖維素和中等黏度羥丙基纖維素的比例分別為31%、60%和9%時，該配方制劑中Rb1和Rg1在1 h和12 h時的累積釋放度分別為6.82%、53.25%和83.47%、95.09%，生物黏附強(qiáng)度為78 min，蟾蜍上腭黏膜纖毛持續(xù)運(yùn)動時間為為0.9%氯化鈉溶液組的94.84%，幾乎沒有纖毛毒性。郭立瑋等［12］制備了一種三七總皂苷-丹參酮復(fù)合干粉吸入劑，該粉劑有2種類型，一種是混合型，另一種為包覆型，兩種干粉都具有較小的吸濕性。三七總皂苷-丹參酮復(fù)合干粉制劑過程是將三七總皂苷溶于水，噴霧干燥成三七總皂苷粒子，將丹參酮溶解于溶劑環(huán)已烷，與三七總皂苷粒子混合，攪拌下?lián)]發(fā)掉環(huán)己烷，制得包覆型復(fù)合干粉吸入劑;或用泊洛沙姆188在50℃溫度下熔融并與丹參酮混合，然后與三七總皂苷水溶液混合，噴霧干燥得混合型干粉吸入劑。該藥物在吸收過程中，2種成分可以同時到達(dá)人體肺泡部位，共同被吸收，發(fā)揮作用。

2.5 鼻腔給藥混懸液 吳云娟等［13］用溶液將三七總皂苷粉霧劑配成混懸液，通過鼻腔給藥的方式進(jìn)行藥代動力和藥效學(xué)的研究。PNS溶液劑在鼻腔內(nèi)幾乎沒有吸收，有可能PNS溶液滴入鼻腔后，由于黏性低，很快通過鼻腔纖毛的清除作用推進(jìn)到鼻咽處，進(jìn)而進(jìn)入胃腸道，吸收滯后，吸收量少。在PNS混懸液中添加了生物黏附性材料微晶纖維素(H-HPC)后發(fā)現(xiàn)PNS可以被大鼠很好地吸收。H-HPC可與鼻腔表面黏液層中的糖蛋白通過物理或化學(xué)作用相互纏繞粘連，減少纖毛的清除，使藥物在鼻腔黏膜表面的停留時間延長，吸收增加。SD大鼠單次靜脈注射血塞通注射液及單次鼻腔給予混懸液人參皂苷體內(nèi)過程均符合雙室模型，鼻腔用粉霧劑中Rg1的絕對生物利用度為103.6%;并且，鼻腔用混懸液對大鼠急性缺血性心肌梗死具有明顯的保護(hù)作用，且呈顯著的劑量依賴性，劑量越高，保護(hù)作用越強(qiáng)。

2.6 脂質(zhì)體 由于口服片劑和膠囊中PNS易受胃腸道酶、細(xì)菌及pH值等多種因素影響，生物利用度較低。沈央等經(jīng)過大量的研究工作［14－16］，制備了三七總皂苷的脂質(zhì)體，通過肺部給藥。由于肺部吸收面積大，毛細(xì)血管豐富，肺泡壁薄，生物代謝酶的活性低，因此脂質(zhì)體制劑能有效避開胃腸道對藥物的不利影響，有利于提高藥物的生物利用度。利用薄膜分散法制備的PNS脂質(zhì)體包封率為78.50%，平均粒徑為1.5 μm，外形圓整，體外泄漏慢，低溫保存。此外，方曉玲通過大量實(shí)驗(yàn)，證實(shí)了經(jīng)肺部給藥的三七總苷脂質(zhì)體，在體內(nèi)的代謝過程符合二室模型，具有良好的生理適應(yīng)性，對實(shí)驗(yàn)性心肌梗死和腦缺血均有較好的保護(hù)作用［11］。

由于三七的口服制劑服用后，生物利用度低，而通過肺部吸收的三七脂質(zhì)體制劑存在使用不方便的弊端。徐白等［17］將三七總皂苷制成了可經(jīng)透皮吸收的脂質(zhì)體凝膠劑，通過薄膜分散法制備脂質(zhì)體，以卡波姆為基質(zhì)制成凝膠劑，增加了藥物的皮膚滯留量，提高藥物在皮膚局部的生物利用度。此外，還有以三七總皂苷溶液為水相，以各種脂肪酸酯為油相，以磷脂/乙醇為表面活性劑做成W/O的微乳，體內(nèi)藥動學(xué)實(shí)驗(yàn)證明微乳的生物利用度要明顯高于PNS組［18］。

3 討論

目前，醫(yī)院內(nèi)普遍使用和市場上銷售的三七總皂苷藥物一般都是傳統(tǒng)的湯劑、丸劑、膠囊劑、注射劑等，這些傳統(tǒng)制劑的順應(yīng)性、生物利用度差。而新型藥物制劑已被大量研究，具有順應(yīng)性高、生物利用度高和緩釋特性等優(yōu)點(diǎn)。隨著這些藥物臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，必然會代替?zhèn)鹘y(tǒng)制劑，在心血管疾病的治療中發(fā)揮更好的作用，促進(jìn)人類健康事業(yè)的發(fā)展。

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3 周建英.血塞通治療老年穩(wěn)定心絞痛療效觀察.江蘇醫(yī)藥，2007，33:311-312.

4 夏迪婭，于戈群.血塞通注射液治療冠心病伴高粘血癥76例療效觀察.中國血液流變學(xué)雜志，2002，12:131-132.

5 梁起臣.血栓通滴注液制劑及其制備工藝.中國專利:2005，1008，0305.9.

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7 張建軍.舒胸緩釋微丸的研制.廣州:廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

8 周在富，李靜，田雪玲.一種掩味組合物及其在血塞通咀嚼片中的應(yīng)用.中國專利:200910191286.5.

9 段瓊輝.三七總皂苷口腔崩解片的研究.鄭州:河南中醫(yī)學(xué)院，2006.

10 任秀云.三七總皂苷口腔速釋制劑.中國專利:2004100222596.1.

11 吳云娟，朱曉藝，沙先誼，等.星點(diǎn)設(shè)計(jì)-效應(yīng)面優(yōu)化法優(yōu)化三七總皂苷鼻腔用粉霧劑.中成藥，2005，27:10-15.

12 郭立瑋，付廷明，朱華旭.三七總皂苷-丹參酮復(fù)合干粉吸入劑及其制備方法.中國專利:200910034725.1.

13 吳云娟，朱曉藝，沙先誼，等.三七總皂苷鼻腔給藥的藥代動力學(xué)與藥效學(xué).藥學(xué)學(xué)報，2005，40:377-381.

14 沈央，方曉玲.三七總皂苷脂質(zhì)體的藥劑學(xué)性質(zhì)及大鼠肺部給藥藥動學(xué)研究.中草藥，2004，35:475-479.

15 沈央，方曉玲.三七總皂苷脂質(zhì)體的制備及其生理適應(yīng)性的初步考察.中成藥，2004，26:352-356.

16 沈央，方曉玲.三七總皂苷脂質(zhì)體的生理適應(yīng)性及其對心腦血管的保護(hù)作用.中國臨床藥學(xué)雜志，2004，13:269-273.

17 徐白，沈蘊(yùn)琪，方曉玲，等.三七總皂苷復(fù)方脂質(zhì)體凝膠劑的制備及皮膚給藥研究.中國臨床藥學(xué)雜志，2007，16:144-148.

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