燈盞花素－β－環(huán)糊精包合物片劑的制備工藝研究＊

劉美輝，濮存海

（1.江蘇建康職業(yè)學(xué)院，江蘇 南京 210029； 2.南京中山制藥有限公司，江蘇 南京 210012）

燈盞花素主要含燈盞乙素、少量燈盞甲素以及其他黃酮類成分。燈盞花素為弱酸性藥物，在水、油中的溶解度均較差，因此口服吸收效果不好，普通片劑口服絕對生物利用度極低，僅（0.40± 0.19）％[1]。為克服上述缺點(diǎn)，筆者將燈盞花素－β－環(huán)糊精包合物制成片劑，經(jīng)溶出度測定，可以提高其溶出速率?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

TDP型單沖壓片機(jī)（上海市第一制藥機(jī)械廠）；78－Z型片劑四用測定儀（上海黃海藥檢儀器廠）；ZB－C型智能崩解儀（天津大學(xué)精密儀器廠）；AB104－N型電子分析天平（梅特勒－托利多儀器＜上海＞有限公司）；ZRS－8G型智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）。燈盞花素包合物（自制，批號為040901）；燈盞花素（市售片，云南植物藥業(yè)有限公司，批號為20040301）。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCNa，北京鳳禮精求商貿(mào)有限責(zé)任公司，批號為10136320）；微晶纖維素（MCC，常熟市藥用輔料有限公司，批號為20031001）；甘露醇（廣東汕頭市西隴化工廠，批號為030627）；乳糖（中國惠興生化試劑有限公司，批號為030412）。

2 方法與結(jié)果

2.1 粉末直接壓片方法

將燈盞花素包合物與輔料按一定比例混合均勻，過100目篩，采用直接壓片法進(jìn)行壓片，每片主藥含量為20mg。

2.2 崩解時(shí)限和溶出度測定

按2005年版《中國藥典（二部）》[2]附錄崩解時(shí)限檢查法及溶出度測定轉(zhuǎn)籃法操作，以900 mL純化水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速（100±1）r/min，溫度為（37±0.5）℃，將制成的燈盞花素片稱重后，放入溶出杯中，定時(shí)取樣2mL（并補(bǔ)以同溫度同體積的水），用0.8μm的微孔濾膜濾過，置10mL的容量瓶中，用配好的顯色劑三氯化鋁溶液（0.1 mol/L）稀釋至刻度，用紫外分光光度法進(jìn)行檢測，檢測波長為335 nm，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計(jì)算出藥物濃度并求得溶出百分率。

2.3 制劑處方篩選

2.3.1 片劑輔料篩選

因藥物流動性好，可采用直接壓片法以提高難溶性藥物的溶出速度。以CCNa作快速崩解劑，甘露醇作矯味劑，乳糖作填充劑，MCC兼作稀釋劑和干黏合劑。

表1 因素水平表

表2 以溶出度為指標(biāo)的正交試驗(yàn)表

表3 以0.5min溶出度為指標(biāo)的方差分析表

2.3.2 正交試驗(yàn)與方差分析

采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以0.5，5，30min溶出百分率作為考察指標(biāo)，篩選出最佳處方。因素水平表見表1，正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)與結(jié)果見表2，方差分析見表3至表5。由方差分析表可知，P值均大于0.05，說明正交試驗(yàn)的3個因素在所選的水平中無顯著性差異。影響0.5min溶出度的因素排序?yàn)锽＞C＞A，即MCC＞甘露醇＞CCNa，最佳水平組合為A1B1C3；影響5min溶出度的因素排序?yàn)镃＞B＞ A，即甘露醇＞MCC＞CCNa，最佳水平組合為A1B2C3；影響30min溶出度的因素排序?yàn)镃＞A＞B，即甘露醇＞CCNa＞MCC，最佳水平組合為A2B3C3。綜合考慮，最佳處方為A1B1C3，即CCNa為10％，MCC為25％，甘露醇為30％。

表4 以5min溶出度為指標(biāo)的方差分析表

表5 以30m in溶出度為指標(biāo)的方差分析表

2.4 包合物片劑處方和工藝[3]

包合物44 g（含燈盞花素20 g），CCNa 30 g，MCC 75 g，甘露醇90 g，乳糖61 g，以直接壓片法制成1 000片。制得的包合物片劑硬度和休止角均符合要求。

2.5 包合物片與普通市售片比較[4]

按2.2項(xiàng)下方法測定，燈盞花素包合物片在40 s內(nèi)全部崩解，普通片在4min全部崩解，表明包合物片比普通片崩解迅速。由表6可知，在120min內(nèi)包合物片的累積溶出百分率達(dá)到78％，而普通市售片僅9.6％，說明將燈盞花素制成包合物再壓片，可明顯提高溶出度。

表6 兩種片劑溶出度比較

3 討論

因?yàn)闊舯K花素在水中溶解度非常差，選用水作為溶出介質(zhì)檢測溶出度，結(jié)果更可靠。近年來，對燈盞花素－β－環(huán)糊精包合物的研究較多[5]，筆者參照文獻(xiàn)將燈盞花素－β－環(huán)糊精包合物制成片劑，使服用更加方便，與普通片劑相比，溶出度和崩解都有顯著提高。

[1]葛慶華，周 臻，支曉瑾.燈盞花素在犬體內(nèi)的藥動學(xué)和絕對生物利用度研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34（12）：618－620.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（二部）[M].北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄72－附錄73.

[3]王軍花，劉美輝，濮存海.燈盞花素β－環(huán)糊精包合物的制備工藝研究[J].藥學(xué)與臨床研究，2008，16（13）：184－187.

[4]吳瓊珠，鄭 旭，姜慕炎，等.諾氟沙星－β－環(huán)糊精包合物的研究[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，1994，25（10）：445－448.

[5]張海燕，平其能，郭健新，等.燈盞花素及其一環(huán)糊精包合物在大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2005，40（6）：563－567.