抗菌藥物在眼科的合理應(yīng)用

李金英，周國威

(山東省聊城市第二人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252600)

眼睛是極為精細(xì)和靈巧的器官，即使輕微感染和損傷，也可能造成永久性功能障礙。因此抗菌藥物在眼科抗感染治療方面具有重要地位，合理用藥可最大限度地保護(hù)患眼免受損害。筆者針對眼局部藥物代謝動力學(xué)、常用眼藥劑型與給藥方式以及局部用藥方法等方面，探討抗菌藥物在眼科的合理應(yīng)用，供臨床參考。

1 眼局部藥物代謝動力學(xué)

1.1 吸收

眼局部藥物代謝動力學(xué)主要研究藥物的眼內(nèi)過程，即眼對藥物的吸收、分布、轉(zhuǎn)化、排出過程。眼用藥物局部給藥后，大部分藥物通過淚液引流、眨眼反射以及與淚液中蛋白結(jié)合而消除，只有少量的藥物被吸收[1]。吸收包括局部用藥的眼內(nèi)吸收(可經(jīng)角膜途徑及非角膜途徑吸收)和局部用藥的全身吸收。藥物用于眼表后，首先與淚液混合，而后一小部分轉(zhuǎn)運至眼內(nèi)(生物利用度約1%～7%)，大部分則隨淚液從淚小管排出(經(jīng)鼻腔黏膜吸收入血)或經(jīng)眼瞼和結(jié)膜血管吸收入血[2]。

局部用藥的眼內(nèi)吸收有兩個途徑:一是經(jīng)角膜途徑進(jìn)入眼內(nèi)。藥物透過角膜進(jìn)入房水過程屬二級開放模型，這一過程與角膜生理結(jié)構(gòu)和藥物本身的化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。角膜上皮和內(nèi)皮均含有豐富的類脂類，而基質(zhì)層中類脂類缺乏且是水溶性的，因此兩相都溶解的藥物容易穿透角膜;小分子水溶性藥物和離子能從角膜上皮間隙進(jìn)人眼內(nèi)，而對于大分子水溶性物質(zhì)，完整角膜幾乎是不滲透的屏障。二是經(jīng)結(jié)膜－鞏膜途徑進(jìn)入眼內(nèi)。虹膜睫狀體的藥物濃度較高[3]。滴眼液點眼后，只有約10%的藥物進(jìn)入眼內(nèi)，其余大部分經(jīng)結(jié)膜和鼻腔黏膜吸收入血，不經(jīng)首過代謝[2]。

1.2 分布

藥物從給藥部位進(jìn)入眼內(nèi)后，經(jīng)擴(kuò)散或隨房水循環(huán)進(jìn)入眼內(nèi)各組織(如虹膜－睫狀體、晶狀體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜等)。影響分布的因素包括給藥途徑、組織血流量、組織親和力、色素細(xì)胞結(jié)合以及屏障作用等。滴眼劑等點眼藥物主要分布在眼前段組織(如結(jié)膜、角膜、房水、虹膜、睫狀體)[3];結(jié)膜下注射藥物除分布在虹膜、睫狀體外，晶體和玻璃體內(nèi)亦有一定量的分布。一般來說，局部用藥或結(jié)膜下注射，眼前節(jié)感染能獲得很好的治療效果，對眼后節(jié)感染則不適合，而全身用藥、后部鞏膜周圍或tenon囊下注射對眼后節(jié)感染有效，最好的辦法則是直接玻璃體注射[4]。

1.3 代謝

眼組織內(nèi)也存在代謝酶系統(tǒng)，如細(xì)胞色素P450酶系等。所有眼組織均有一定程度的酶活性，以虹膜－睫狀體、角膜、視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞活性最高[2]。代謝后的藥物大部分隨房水經(jīng)鞏膜靜脈竇進(jìn)入體循環(huán)，少數(shù)藥物通過睫狀體、視網(wǎng)膜等組織主動轉(zhuǎn)運進(jìn)入血液循環(huán)[5]。

1.4 排出

大部分進(jìn)入眼內(nèi)的藥物，均隨房水循環(huán)進(jìn)入血流。

2 常用眼藥劑型與給藥方式

2.1 滴眼液

目前用于臨床的抗菌藥物滴眼液種類繁多，常用的有氯霉素滴眼液、利福平滴眼液、左氧氟沙星滴眼液、妥布霉素滴眼液，以及抗菌藥物與糖皮質(zhì)激素等制成的復(fù)合制劑，如潤舒(氯霉素+玻璃酸鈉)、典必舒(妥布霉素+地塞米松)等。這此含抗菌藥物的滴眼液治療細(xì)菌感染的療效較好，一般用于沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎、眼瞼緣炎等。滴眼液通常滴入下方結(jié)膜囊內(nèi)，每滴約30～50 μL，而結(jié)膜囊有10 μL的正常淚液，最多還能容納20 μL藥液，多余的藥液在與淚液混合前大部分已溢出眼外[6]。因此，一次給予兩滴以上的滴眼液，并不能增加正常人結(jié)膜囊內(nèi)的眼藥液量。為促進(jìn)藥液的眼部吸收，再次滴眼藥的最短間隔為5 min，滴藥后按壓鼻淚道以及閉瞼數(shù)分鐘，可減少淚道的排泄作用，增加眼部吸收和減少全身吸收。

2.2 眼膏

為增加眼藥與眼表結(jié)構(gòu)的接觸時間，可選用眼膏。眼膏劑通常以凡士林、羊毛脂和礦物油作為基質(zhì)，有潤滑和襯墊作用，可減緩眼刺激癥狀，而且基質(zhì)的脂溶性能增加脂溶性藥物在眼部的吸收。眼膏劑常適用于劑量小且對水不穩(wěn)定的抗生素類藥物，藥物在眼膏中大多以微晶粒形式存在，只有眼膏表面的藥物可融入淚液中。臨床常用的有紅霉素眼膏、四環(huán)素眼膏、氧氟沙星眼膏、鹽酸金霉素眼膏等。

2.3 眼內(nèi)注射

將藥物直接注入眼內(nèi)，包括前房或玻璃體腔內(nèi)，可使藥物即刻以有效濃度進(jìn)入到感染部位，對于嚴(yán)重的眼內(nèi)炎、全眼球炎、玻璃體膿腫等可迅速控制病情的發(fā)展，其他給藥途徑往往達(dá)不到治療效果[7－8]。由于藥物的劑量－容積有一定限度，因此單劑量體積通常不超過0.3 mL。注入眼內(nèi)的藥物要求對眼組織細(xì)胞無毒性，制劑中不含防腐劑、抗氧化劑。由于眼內(nèi)注射有可能引發(fā)一些嚴(yán)重的并發(fā)癥，因此應(yīng)當(dāng)慎用。

2.4 眼周注射

將藥物直接注射于眼球旁組織，可使藥物不通過結(jié)膜和角膜上皮的屏障而大量進(jìn)入眼內(nèi)。包括球結(jié)膜下注射、球筋膜下注射和球后注射，一次用藥量較大(常為0.5～1.0 mL)，可在眼局部達(dá)到較高藥物濃度，尤其適于低脂溶性藥物[7－8]。凡不宜肌肉注射的藥物，均不應(yīng)作球周注射。結(jié)膜下注射后，藥物通過角膜和鞏膜擴(kuò)散到前房、后房和玻璃體內(nèi)，對眼前段感染效果好，注射的單劑量體積有限，通常不超過1 mL。球筋膜下注射后，藥物可經(jīng)鞏膜滲入眼內(nèi)，適用于虹膜睫狀體部位的感染。球后注射可使藥物在晶狀體虹膜隔以后部位達(dá)到治療濃度，以治療眼后段的嚴(yán)重感染。眼周注射可引起局部剌激癥狀，但不會引起眼組織或視功能的損害，是最安全的治療方法。

2.5 直流電離子導(dǎo)入

眼部藥物直流電離子導(dǎo)入，是利用直流電場作用和電荷同性相斥、異性相吸的特性，使藥物離子、帶電膠體微粒經(jīng)過眼瞼皮膚、角膜直接導(dǎo)入到眼內(nèi)各層組織中，從而達(dá)到治療眼病的目的[9]。該方法不受血液－房水屏障、血液－視網(wǎng)膜屏障的影響，具有發(fā)揮作用較快、用藥量省、全身反應(yīng)少且無組織損傷等優(yōu)點，尤其對眼眶、眼瞼、淚器等眼附屬器的軟組織感染效果較好。

2.6 全身用藥

全身性給藥后，抗菌藥物首先進(jìn)入血液系統(tǒng)，隨著血液循環(huán)將藥物輸送到眼部各組織，特別適用于治療外眼感染，因為到達(dá)外眼組織的藥物濃度與全身其他部位相近，通常用于眼瞼、淚囊、眼眶等急性感染性疾病。對于眼內(nèi)感染，大多數(shù)抗菌藥物(除喹諾酮類外)全身應(yīng)用和局部使用一樣，不易穿透眼內(nèi)組織，達(dá)不到有效濃度?？咕幦響?yīng)用時獲得的血液、房水濃度隨藥物的不同而有所不同，但一般來說，房水濃度顯然比血液濃度低，只有10%左右[10]，穿透玻璃體的藥物也只有極少量[11]，遠(yuǎn)不及結(jié)膜下注射所能達(dá)到的藥物濃度高[12]。在急性眼內(nèi)炎治療中，靜脈給藥對治療結(jié)果、預(yù)后無幫助，并可能增加藥物的毒性。因此，全身用藥治療機(jī)體其他部位的感染足夠的藥物劑量，對眼內(nèi)感染可能完全無效，臨床治療眼內(nèi)感染可依據(jù)情況采用眼內(nèi)注射和眼周注射局部用藥方法。

美國Waters公司MICROMASS Quattro Micro API型質(zhì)譜儀，配有電噴霧離子化源（ESI），數(shù)據(jù)采集：MassLynx 4.1軟件（美國Waters公司）。島津LC‐20 10CHT高效液相色譜儀，恒溫水浴箱（Heto Holten Denmark），匹配紫外檢測器、熒光檢測器。

第4代氟喹諾酮類藥物在治療眼科感染方面顯示了更出色的作用，其在保持對革蘭陰性菌強(qiáng)大的抗菌作用的同時，加強(qiáng)了對革蘭陽性菌的作用，在抗菌譜、抗菌活性、眼內(nèi)通透性(快速有效穿透血眼屏障，在玻璃體腔內(nèi)達(dá)到有效抑菌濃度)等方面均優(yōu)于以往的喹諾酮類藥物，常用的有左氧氟沙星、莫西沙星等。如口服400 mg莫西沙星3～4 h，測得房水和玻璃體中藥物的濃度分別為26%和21%，并可使房水中藥物的有效濃度至少維持12 h，該濃度高于90%革蘭陽性和革蘭陰性菌的耐受性。喹諾酮類藥物也可用于預(yù)防有高危因素的患者，如糖尿病、免疫缺陷患者，或全身應(yīng)用類固醇藥物、患有皮膚疾病或淚道阻塞的患者[11]。

3 抗菌藥物的局部用藥方法

3.1 氨基苷類

氨基苷類屬于強(qiáng)大殺菌劑，抗菌譜廣，主要作用于革蘭陰性菌和葡萄球菌，有腎毒性和耳毒性，眼局部過量應(yīng)用可產(chǎn)生結(jié)膜、視網(wǎng)膜毒性。如妥布霉素廣譜抗菌，無誘導(dǎo)耐藥，對角膜有保護(hù)作用，兒童適宜，適用于角膜炎、結(jié)膜炎、麥粒腫、淚囊炎。用法為結(jié)膜下注射 10～20 mg/次，玻璃體腔內(nèi)注射100～200 μg/次。

3.2 頭孢菌素類

頭孢菌素類是一類廣譜半合成抗生素，主要特點是抗菌譜廣、對厭氧菌有效、過敏反應(yīng)少，可用于葡萄球菌、鏈球菌、腸桿菌科細(xì)菌、銅綠假單胞菌等敏感菌所致的眼部感染。依其對β－內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及開發(fā)年代，可分為4代。第3代中的頭孢他啶5倍常規(guī)冶療劑量未發(fā)現(xiàn)對視網(wǎng)膜組織、視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞有毒性作用，現(xiàn)多數(shù)學(xué)者推薦其作為革蘭陰性菌感染治療的首選藥物。用法為第1代的頭孢噻吩、頭孢唑林、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等，結(jié)膜下注射25～50 mg/次，玻璃體內(nèi)注射 0.25～0.5 mg/次;第 2代的頭孢呋辛眼內(nèi)注射每次 1 mg∶0.1 mL;第3代的頭孢噻肟、頭孢唑肟、頭孢甲肟、頭孢三嗪、頭孢哌酮、頭孢他啶等，結(jié)膜下注射 25 ～50 mg/次，玻璃體內(nèi)注射 0.5 ～1.0 mg/次。

3.3 大環(huán)內(nèi)酯類

大環(huán)內(nèi)酯類屬于快效抑菌劑，抗菌譜較窄，與青霉素G相仿，主要對革蘭陽性菌有較強(qiáng)的抗菌作用，對沙眼衣原體、支原體、弓形體及部分厭氧菌也有效。用法為結(jié)膜下注射1～2 mg/次。

3.4 四環(huán)素類

四環(huán)素類抗菌譜極廣，除常見的革蘭陽性、陰性菌外，一些立克次體、支原體、衣原體、非典型分支桿菌和阿米巴、螺旋體等對其敏感。用法為0.5%金霉素、0.5%四環(huán)素眼膏外用。

3.5 氯霉素類

氨霉素類屬于廣譜抑菌劑，不僅對大多數(shù)革蘭陰性、陽性需氧菌與厭氧菌具有良好抗菌活性，對衣原體、支原體、立克次體也有作用，對沙眼亦有效，目前多數(shù)細(xì)菌對其已產(chǎn)生耐藥性。用法為0.25% ～0.5%氯霉素滴眼液外用滴眼。

3.6 林可霉素類

林可霉素類屬于快效抑菌劑，抗菌譜窄，對大多數(shù)革蘭陽性菌和各種厭氧菌具有良好抗菌活性。克林霉素的抗菌作用強(qiáng)于林可霉素。用法為結(jié)膜下注射30～50 mg/次，玻璃體內(nèi)注射0.5～1 mg/次。

3.7 多肽類抗生素

多黏菌素B和多黏菌素E主要對革蘭陰性桿菌特別是銅綠假單胞菌有效，隨著耐藥菌株的增加，目前應(yīng)用已逐漸減少。萬古霉素和去甲萬古霉素對革蘭陽性菌有強(qiáng)大作用，包括耐藥金黃色葡萄球菌、腸球菌屬等。用法為多黏菌素B結(jié)膜下注射10 mg/次，前房內(nèi)注射0.1 mg/次;萬古霉素結(jié)膜下注射15～25 mg/次，玻璃體內(nèi)注射 0.5 ～1 mg/次。

3.8 利福平

利福平是全效殺菌劑，抗菌譜廣，對沙眼作用強(qiáng)，對部分病毒亦有效。用法為結(jié)膜下注射3～10 mg/次。

3.9 氟喹諾酮類

氟喹諾酮類對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌都有一定抗菌活性，但由于使用過多，耐藥菌株正逐年增多，常用的有諾氟沙星、依諾沙星、(左)氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星等。用法為結(jié)膜下注射1～2 mg。

3.10 抗真菌藥

多烯類抗生素類低濃度時抑制真菌，高濃度時殺滅真菌，對大多數(shù)真菌均具有高度抗菌活性，對新隱球菌、念珠菌、球孢子菌、組織胞漿菌、皮炎芽生菌、孢子絲菌等敏感。眼局部用藥刺激癥狀明顯。用法為兩性霉素B結(jié)膜下注射100～300 μg/次，前房內(nèi)注射2.5 ～5 μg/次，玻璃體腔內(nèi)注射 5 ～10 μg/次。

3.11 吡咯(咪唑)類化合物

吡咯(咪唑)類化合物在低濃度時抑制真菌，高濃度時殺滅真菌，抗菌譜廣，對新隱球菌、念珠菌、皮炎芽生菌、組織胞漿菌等具有較好抗菌作用。該類抗真菌藥對細(xì)菌和棘阿米巴也有效，不良反應(yīng)多見胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐和嚴(yán)重的肝損害。用法為結(jié)膜下注射咪康唑10 mg/次;玻璃體腔內(nèi)注射咪康唑20～50 μg/次，氟康唑 100 μg/次;伊曲康唑10 μg/次。

4 合理應(yīng)用原則

4.1 抗菌藥物的選擇

抗菌藥物的選擇一般可從4個方面考慮。

病原微生物:眼部感染性疾病藥物治療成功的首要因素在于對感染性質(zhì)的準(zhǔn)確診斷、分離病原菌、進(jìn)行藥物敏感性測定，然后選用最敏感的抗菌藥物進(jìn)行治療。因為眼部細(xì)菌感染種類和全身其他部位有很大不同(見表1)，有時治療須憑經(jīng)驗進(jìn)行，對于嚴(yán)重的眼部感染，細(xì)菌培養(yǎng)又往往是陰性結(jié)果。

藥物的抗菌作用:選用抗菌藥物時，必須了解所用藥物的抗菌譜、抗菌作用特點，以便選擇相應(yīng)的有效藥物。對于病原菌不明的感染，應(yīng)采用廣譜抗菌藥物或抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用。

表1 眼部化膿性疾病與病原菌的關(guān)系

患者狀況、藥物眼內(nèi)通透性和給藥方式:應(yīng)根據(jù)患眼的感染部位與嚴(yán)重程度、患者整體狀況與經(jīng)濟(jì)條件、藥物的眼內(nèi)通透性等選用適宜的給藥方式。

抗菌藥物的不良反應(yīng):選用抗菌藥物治療眼部感染性疾病時，還應(yīng)充分考慮可能發(fā)生的過敏、毒性、特異性等反應(yīng)和二重感染。這些不良反應(yīng)的結(jié)果，有時甚至比眼部感染本身更嚴(yán)重。

4.2 抗菌藥物間的聯(lián)合應(yīng)用

聯(lián)合使用的目的在于發(fā)揮抗菌藥物的協(xié)同作用、增強(qiáng)療效、延遲或減少耐藥菌的出現(xiàn)，對于混合感染或病原菌不明的急性嚴(yán)重感染(如術(shù)后眼內(nèi)感染、眼球穿孔傷、嚴(yán)重角膜潰瘍等)，可擴(kuò)大抗菌范圍，減少個別藥用量及不良反應(yīng)。

4.3 抗菌藥物與糖皮質(zhì)激素的聯(lián)合應(yīng)用

抗菌藥物能有效消除病原微生物，但對炎癥反應(yīng)無影響。而糖皮質(zhì)激素能減輕感染所致炎癥反應(yīng)造成的眼組織損害，但又可引起免疫抑制、角膜傷口愈合延遲、增加病毒真菌感染的危險、發(fā)生皮質(zhì)類固醇性青光眼和白內(nèi)障等眼局部不良反應(yīng)。因此，對眼疾患者必須權(quán)衡利弊，謹(jǐn)慎使用糖皮質(zhì)激素。

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