乳腺癌藥物治療進(jìn)展

丁久成

(天津市寶坻區(qū)林亭口醫(yī)院外科 天津?qū)氎?301804)

腺癌是一種全身性的疾病，其治療的效果取決于遠(yuǎn)處微小轉(zhuǎn)移灶的控制，而非局部處理范圍的大小，故乳腺癌的手術(shù)范圍大小不再是預(yù)后的決定性因素。目前乳腺癌的擴(kuò)大根治的術(shù)式基本被棄用，根治性切除亦較少使用，普遍使用的術(shù)式是改良根治術(shù)及保留乳房的術(shù)式。與此相對(duì)的是，全身性的藥物治療的作用日益突出，化療和內(nèi)分泌治療已成為當(dāng)前確有成效的全身治療方法。

1 輔助化療

輔助化療目的:①輔助性應(yīng)用預(yù)防復(fù)發(fā)，控制遠(yuǎn)處的微轉(zhuǎn)移;②復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后的解救治療;③病情完全緩解后的鞏固治療。研究已經(jīng)證實(shí)，細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合應(yīng)用比單一藥物應(yīng)用效果好，并且已公認(rèn)環(huán)磷酰胺、氨甲蝶呤和5－氟尿嘧啶(CMF)，環(huán)磷酞胺加阿霉素(CA)方案的效果最好并已作為首選的化療的方案。新研制的藥物紫杉醇(Taxol)和泰索帝(Taxotere)單藥應(yīng)用的效果超過(guò)50%[1]。泰索帝聯(lián)合表阿霉素治療轉(zhuǎn)移性乳癌總有效率達(dá)到74%，而聯(lián)合去甲長(zhǎng)春花堿，總有效率達(dá)到67%[2，3]。目前的臨床研究正在探索此類(lèi)藥物的最佳劑量、滴注時(shí)間和其它藥物聯(lián)合應(yīng)用的效果和患者的耐受性。并進(jìn)一步研究其藥物動(dòng)力學(xué)和耐藥機(jī)制，尋求逆轉(zhuǎn)耐藥的方法。如何根據(jù)患者個(gè)體化的特征選擇合理的治療方案，將是要繼續(xù)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)。超大劑量化療對(duì)傳統(tǒng)的臨床化療標(biāo)準(zhǔn)(WBC＞4.0×104/L，PLT＞100×109/L)發(fā)出挑戰(zhàn)，利用基因工程技術(shù)生產(chǎn)的粒細(xì)胞集落因子(G－CSF)，巨細(xì)胞集落刺激因子(GM－CSF)有促進(jìn)粒細(xì)胞增殖的作用，單獨(dú)應(yīng)用或聯(lián)用自體骨髓移植。外周造血干細(xì)胞移植可使常規(guī)化療劑量有突破性提高。在其支持下逐步增加化療藥物的劑量可以探索出患者對(duì)某一化療藥物的最大耐受量，從而最大程度地殺滅腫瘤細(xì)胞，對(duì)于超大劑量化療患者的選擇標(biāo)準(zhǔn)非常重要。常應(yīng)用于年齡＜60歲，無(wú)明顯的并發(fā)病，在輔助化療期間病情無(wú)惡化且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥10個(gè)或已有廣泛轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者。

2 新輔助化療

新輔助化療的興起是乳腺癌全身治療發(fā)展中的一個(gè)里程碑，最初的臨床試驗(yàn)是用于晚期乳腺癌，取得了非常滿(mǎn)意的效果。近年來(lái)提出術(shù)前新輔助化療，目的是術(shù)前縮小腫瘤，改善乳腺癌的臨床分期，減少腫瘤的侵襲性，并估計(jì)腫瘤對(duì)于化療藥物的敏感性，利于術(shù)后選擇更為合理的化療的方案，亦即相當(dāng)于化療藥物的一次體內(nèi)敏感性試驗(yàn)。新輔助化療明顯改善了惡性腫瘤的總體生存率，亦使局部晚期腫瘤的臨床緩解率達(dá)95%[4]。提高了保留乳房術(shù)式的施行率(由原來(lái)的63%到97%)，但新輔助化療在炎性乳癌和ⅢB的晚期腫瘤中仍有很高的局部復(fù)發(fā)性和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，需要尋找新的治療策略。

3 內(nèi)分泌治療

內(nèi)分泌治療的療效和化療相近，但毒性較化療小。藥物的選擇則是根據(jù)患者的月經(jīng)情況、腫瘤分期、預(yù)后因素及藥物的毒副作用而有所不同。目前的內(nèi)分泌治療可分以下的幾個(gè)層次進(jìn)行:①抗雌激素類(lèi):三苯氧胺(TAM)是最常用的非甾體抗雌激素類(lèi)藥，作用機(jī)制是和體內(nèi)雌激素競(jìng)爭(zhēng)癌細(xì)胞的雌激素受體，主要應(yīng)用于絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者，絕經(jīng)前后早期乳癌的全身性輔助治療以及男性乳腺癌患者，延長(zhǎng)患者無(wú)瘤生存率及降低了疾病的病死率。在雌激素受體陽(yáng)性的腫瘤中作用尤其突出。TAM目前仍是乳腺癌的一線(xiàn)治療藥物，較多的研究在尋找TAM和化療聯(lián)合應(yīng)用的最佳治療方案(貫序或同時(shí)應(yīng)用)以及合適患者的選擇[5，6]。基于TAM可以成功地預(yù)防乳腺癌患者的對(duì)側(cè)乳房乳癌的發(fā)生，NSABP正在開(kāi)展一項(xiàng)臨床研究，觀察TAM對(duì)乳腺癌高危人群的化學(xué)預(yù)防作用，其主要的副作用仍然是子宮內(nèi)膜癌，并隨治療時(shí)間的延長(zhǎng)其危險(xiǎn)性增加。連續(xù)用藥＞5年，患子宮內(nèi)膜癌的機(jī)會(huì)比正常人大4.06倍。那些既往有雌激素替代治療病史，以及肥胖的患者危險(xiǎn)性更高[7，8]。②芳香酶抑制劑:氨魯米特(AG)是第1個(gè)芳香酶抑制劑，AG通過(guò)抑制腎上腺皮質(zhì)醇的合成以及阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に囟鹱饔?，刺激垂體后葉反饋性分泌ACTH，故需要同時(shí)口服氫化可的松對(duì)抗ACTH的作用。AG作用無(wú)選擇性，且毒副作用大，可作為ATM治療失敗的二線(xiàn)用藥[9]。同類(lèi)新藥福美坦、來(lái)曲哇、瑞寧得治療效果明顯高于AG及孕激素[10，11]。目前這些藥物單獨(dú)或者和抗雌激素聯(lián)合應(yīng)用治療轉(zhuǎn)移性乳癌。亦有人把它作為一線(xiàn)藥物治療轉(zhuǎn)移性乳癌或作為早期乳癌的全身輔助治療。③孕激素類(lèi):主要是醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮，其作用機(jī)制可能是抑制促性腺激素分泌，抑制ACTH生成，從而減少類(lèi)固醇的生物合成。當(dāng)其和孕激素受體結(jié)合后直接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并降低雌激素受體水平，降低腫瘤細(xì)胞對(duì)激素的敏感性，一般作為T(mén)AM失效后二線(xiàn)應(yīng)用。孕激素對(duì)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者有效?？赏ㄟ^(guò)增進(jìn)食欲，促進(jìn)蛋白質(zhì)攝取、增加體重而改善晚期腫瘤的惡病質(zhì)。④LH－RH類(lèi)似物:其作用抑制下丘腦－垂體－性腺軸，抑制FSH、LH的產(chǎn)生而發(fā)揮藥物性卵巢切除的作用。已經(jīng)代替既往絕經(jīng)前晚期乳癌患者的卵巢切除術(shù)，現(xiàn)正廣泛應(yīng)用于絕經(jīng)前后的乳癌患者的激素輔助治療。⑤其它治療方法:既往的雙側(cè)卵巢切除術(shù)、腎上腺切除、腦垂體切除以及堆激素、雌激素等。手術(shù)并發(fā)癥多，藥物的毒副作用大。由于已經(jīng)有很多安全有效的方法，現(xiàn)已棄用[12，13]。

4 晚期乳癌治療的新策略

晚期乳癌包括TNM分期的Ⅲa、Ⅲb，晚期乳癌治療是全身性綜合治療，包括化療、手術(shù)、放射治療和內(nèi)分泌治療。目前對(duì)于晚期乳癌的治療策略主要有以下幾個(gè)方面:①生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。②劑量強(qiáng)化治療，利用生長(zhǎng)因子刺激骨髓生長(zhǎng)及利用自體骨髓移植可以進(jìn)行超大劑量的化療，但存在一定的并發(fā)癥，并且約有10%的死亡率與本治療有關(guān)。而采用造血干細(xì)胞移植效果優(yōu)于上述方法。超大劑量化療起初是用于其它治療無(wú)效的晚期乳癌?，F(xiàn)在更多提倡作為輔助性化療應(yīng)用于具有高危因素的患者(例如腋淋巴結(jié)受累＞10個(gè))。而對(duì)于早期乳腺癌，由于其并發(fā)癥多，又不能減少疾病的復(fù)發(fā)率，因而不主張應(yīng)用。③新一代抗癌藥物的應(yīng)用:如Taxoid其活性成分是來(lái)源于太平洋的紫杉屬樹(shù)皮。早期研究表明，它是單劑應(yīng)用效果最強(qiáng)的抗癌藥，單獨(dú)應(yīng)用作為轉(zhuǎn)移性乳癌的一線(xiàn)藥物治療，有效率為61%。單獨(dú)應(yīng)用于對(duì)蒽環(huán)類(lèi)耐藥的難治性乳癌總有效率為41%，若和阿霉素聯(lián)合應(yīng)用，則有效率達(dá)89%，但是會(huì)增加心臟毒性，約12%的患者發(fā)生充血性的心力衰竭[14]。目前多用心臟毒性較低的表阿霉素代替阿霉素。④聯(lián)合應(yīng)用內(nèi)分泌治療與化療。目的是為了取得“協(xié)同”作用，對(duì)于激素敏感的轉(zhuǎn)移性乳癌兩者聯(lián)合治療(CAFTH)比較單用化療(CAF)能夠延長(zhǎng)疾病的完全緩解期，對(duì)于絕經(jīng)后的淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳癌，表阿霉素10TAM治療比單用TAM能夠減少?gòu)?fù)發(fā)危險(xiǎn)性。但是聯(lián)合治療的毒副作用較大，且未證實(shí)能改善總體生存率。從1986年7月～1993年4月，國(guó)際乳癌研究小組將1266例絕經(jīng)后淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳癌患者隨機(jī)分成4個(gè)不同的聯(lián)合治療(CMF+TAM)方案組，分析不同的治療方案組的治療效果，早期應(yīng)用CMF加TAM能夠明顯改善患者的5年生存率，但是延期應(yīng)用CMF加TAM對(duì)于ER受體陰性的患者卻增加了復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。對(duì)于ER受體陽(yáng)性的患者無(wú)論是早期或延期應(yīng)用CMF，再加上TAM都能減少?gòu)?fù)發(fā)的危險(xiǎn)性[15]。Andersson M 等[16]研究聯(lián)合 CMF+TAM 對(duì)比單用CMF作為術(shù)后輔助治療對(duì)于絕經(jīng)前及圍絕經(jīng)期(絕經(jīng)時(shí)間少于5年)的高危乳癌患者(Ⅱ或Ⅲ期)的作用，結(jié)果聯(lián)合治療并沒(méi)有改善患者的10年無(wú)瘤生存率及總體生存率。但此項(xiàng)研究未作受體狀態(tài)的分類(lèi)，NSABP的B－20方案對(duì)比聯(lián)合CMF與TAM對(duì)單用TAM對(duì)受體陽(yáng)性、腋淋巴結(jié)陰性的乳癌患者的作用，聯(lián)合治療比單用TAM明顯改善無(wú)瘤生存率，以及總生存率，并且減少局部復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)[14，17]。因此，聯(lián)合化療與內(nèi)分泌治療的效果與患者的月經(jīng)狀態(tài)、激素受體水平以及腋淋巴結(jié)的情況有關(guān)，應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體化特征而制定出不同的聯(lián)合治療方案。

5 展望

新抗癌藥物的不斷開(kāi)發(fā)以及治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累使目前早期癌的治愈率不斷上升。但是耐藥仍是目前臨床上的難題。百年前已經(jīng)開(kāi)始通過(guò)雙側(cè)卵巢切除治療乳腺癌，并發(fā)現(xiàn)乳腺癌存在“激素依賴(lài)性”，以后證實(shí)激素依賴(lài)與ER－PR受體狀態(tài)有關(guān)，內(nèi)分泌治療對(duì)受體陽(yáng)性的乳癌治療效果良好，但目前即使ERPR受體陽(yáng)性患者中，亦有25%～30%對(duì)內(nèi)分泌治療無(wú)效或者起初有效，但以后出現(xiàn)復(fù)發(fā)。說(shuō)明內(nèi)分泌治療存在著“原發(fā)性或獲得性耐藥”。因此探索耐藥機(jī)制，逆轉(zhuǎn)耐藥，研制出無(wú)交叉耐藥的新型內(nèi)分泌藥物是新的課題。通過(guò)大宗病例的隨訪分析和分子生物學(xué)的深入研究，乳腺癌的藥物治療將會(huì)有所突破。

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