術(shù)后認知功能障礙研究進展

劉國艷

(天津市北辰醫(yī)院麻醉科 天津北辰 300400)

術(shù)后認知功能障礙(POCD)是術(shù)后常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，表現(xiàn)為手術(shù)麻醉后數(shù)天至數(shù)周出現(xiàn)記憶力、注意力、社會適應能力下降，語言理解力的受損，甚至還能發(fā)展為永久性的認知障礙(阿爾茨海默病或癡呆)，喪失獨立生活的能力，嚴重影響生活質(zhì)量［1，2］。早在 1955年，Bedford就發(fā)現(xiàn)外科患者術(shù)后發(fā)生了POCD。20世紀90年代，國際術(shù)后認知功能障礙研究(international study of postoperative cognitive dysfunction，ISPOCD)成立，針對POCD進行一系列多中心的流行病學調(diào)查和基礎(chǔ)研究。近年來國內(nèi)也陸續(xù)開展了對POCD的研究，逐漸在該新興領(lǐng)域內(nèi)與國際接軌。

1 發(fā)病機制

目前POCD發(fā)病機制尚未清楚，一般認為，POCD是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化的基礎(chǔ)上，由手術(shù)和麻醉、多種因素聯(lián)合誘發(fā)或加重的神經(jīng)功能退行性改變，涉及中樞神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫3大系統(tǒng)的紊亂［3，4］。

1．1 神經(jīng)元損害年齡增加引起皮質(zhì)萎縮，大腦神經(jīng)元數(shù)目減少，體積縮小，樹突和突觸數(shù)目減少;星形細胞和小膠質(zhì)細胞增生，被激活時產(chǎn)生促炎細胞因子，抑制神經(jīng)元的長時程電位，干擾認知功能，臨床表現(xiàn)為記憶力和學習能力下降，并可能引起精神疾?。?］。

1．2 中樞神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)態(tài)失調(diào) 乙酰膽堿是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，參與注意、記憶和睡眠過程，對代謝性和毒性侵害高度敏感。隨年齡增加，中樞膽堿能活性標志物顯著減少。這在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)患者尤為明顯。其發(fā)病的高危因素恰與阿爾茨海默病(AD)的病因類似。因此，許多學者認為POCD與AD之間的發(fā)病機制可能存在“最后共同通路”，甚至有學者提出是否可以把POCD患者看作是AD患者。近來研究正逐漸證實這一猜想［2，5］。目前認為，術(shù)前存在膽堿能系統(tǒng)功能降低和下丘腦－垂體－腎上腺軸功能紊亂傾向的患者，在手術(shù)麻醉后更易出現(xiàn)認知功能損害［6，7］。

1．3 神經(jīng)元可塑性受抑 老年患者海馬神經(jīng)元損害或激素受體數(shù)目減少可導致腎上腺分泌激素的負反饋機制減弱，也與認知功能損害相關(guān)［7］。

2 影響因素

2．1 年齡 老齡是POCD的主要危險因素和長期因素。流行病學顯示，在年齡分布上POCD主要集中于65歲以上的患者。一項大樣本研究發(fā)現(xiàn)［6，8］，1218例非心臟手術(shù)的老齡患者中，術(shù)后7天和術(shù)后99天的POCD發(fā)生率分別為25．8%和9．9%，差異有顯著性;另外，術(shù)后7天的POCD與多因素相關(guān)，而術(shù)后99天的POCD僅與年齡有關(guān)。另有一項前瞻性研究認為［7，9］，年齡越大，POCD的發(fā)生率越高，POCD持續(xù)時間越長，遠期恢復效果越差。這可能是老年人中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能儲備下降，手術(shù)、創(chuàng)傷、應激等情況導致神經(jīng)系統(tǒng)的代謝障礙和神經(jīng)遞質(zhì)功能損害。

2．2 手術(shù) 不同類型手術(shù)的POCD發(fā)病率差異很大，文獻報告POCD的發(fā)病率心臟手術(shù)后為28% ～100%，非心臟手術(shù)為7%～26%。Newman等［1，7］研究 261 例成人冠狀動脈搭橋患者術(shù)前、術(shù)后、出院前、出院后6周、6個月及5年的認知功能，發(fā)現(xiàn)出院時POCD發(fā)生率高達53%，6個月后降至24%，5年后完成隨訪的172例患者(66%)中，42%的患者整體認知功能測試結(jié)果低于其基礎(chǔ)值。分析認為，長期認知功能減退發(fā)生的可能性受到高齡、較低的教育程度、較高的基礎(chǔ)評分影響。

心肺分流(cardiopulmonary bypass，CPB)曾被認為是POCD的主要致病因素之一。然而，近期越來越多的實驗發(fā)現(xiàn)不停跳心臟手術(shù)與心肺分流下心臟手術(shù)對神經(jīng)心理學有著相似的影響［2，7，9］。在研究中發(fā)現(xiàn)非體外循環(huán)不停跳冠脈搭橋術(shù)(OPCAB)后和傳統(tǒng)體外循環(huán)冠脈搭橋術(shù)(CCAB)后認知功能障礙的發(fā)病率沒有顯著差異。

Moiler［8，11］等研究了1218例全麻下接受非心臟大手術(shù)的老年患者，總結(jié)出認知功能障礙發(fā)病率術(shù)后l周為25．8%，術(shù)后3個月為9．9%，明顯高于非手術(shù)對照組在同樣時間間隔后的認知功能障礙發(fā)病率(分別為3．4%和2．8%)。國內(nèi)報道POCD發(fā)病率不一，有29．6%，也有40．5%，這主要和樣本量大小以及評價標準不一有關(guān)。近年來中年患者術(shù)后POCD也有報道，有研究者通過神經(jīng)心理測試和Z－score分析等，對中年患者(40～60歲)POCD發(fā)病率進行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)術(shù)后l周POCD發(fā)病率為19．2%和對照4．0%，有顯著差異，而在術(shù)后3個月，兩組無明顯差異［9，10，12］。

2．3 麻醉方式 目前尚無確切證據(jù)表明全身麻醉比區(qū)域麻醉更易引 POCD。Rasmussen 等［6，11，13］研究 438 例老年患者后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后7天局麻組轉(zhuǎn)歸更好，全麻組的POCD發(fā)生率雖高于局麻組，但兩組無統(tǒng)計學差異;而術(shù)后3個月兩組的POCD發(fā)生率無差異。長期隨訪發(fā)現(xiàn)，術(shù)后6個月全麻組和局麻組意識均改善，且無組間差異。故全麻與長期POCD沒有明確關(guān)系，但區(qū)域麻醉可降低術(shù)后早期POCD發(fā)病率。

Anwer等［7，14，15］對成年人和老年人在整形或泌尿手術(shù)時采用全麻或局部麻醉(包括硬膜外阻滯或脊麻)進行比較，發(fā)現(xiàn)雖然術(shù)后l天和3天在成年人或老年局部麻醉患者中認知功能和術(shù)前水平相比沒有顯著變化。但是在老年全麻患者中認知功能在術(shù)后1天明顯減退，盡管在術(shù)后3天時有所恢復，但仍明顯低于術(shù)前水平。結(jié)果表明，在老年患者中全麻是發(fā)生早期POCD的很有意義的1個危險因素。POCD在這些患者術(shù)后能持續(xù)3天，在保持較好的術(shù)后神經(jīng)心理功能方面局部麻醉比全麻更有利于老年患者。也有其他研究發(fā)現(xiàn)，老年患者在全麻或局部麻醉后3個月認知障礙的發(fā)病率沒有顯著差異。提示全麻似乎和長期POCD沒有因果關(guān)系。但局部麻醉可能減少術(shù)后病死率和早期POCD發(fā)病率。

2．4 麻醉藥物 一般認為，揮發(fā)性麻醉藥干擾長時程記憶的形成，抑制中樞膽堿能系統(tǒng)，并影響認知功能。Rohan等［14，15］研究了行小手術(shù)的老年人，單純吸入七氟烷的患者15例中有7例術(shù)后24h發(fā)生了POCD，而對照組15例中僅l例出現(xiàn)POCD。即使在極低濃度下，吸入麻醉藥對認知功能仍有影響。但新近研究發(fā)現(xiàn)［16，18］，異氟烷可能通過選擇性上調(diào)海馬神經(jīng)元的N一甲基一D－天冬氨酸受體的NR2B亞單位，增強神經(jīng)元的長時程電位，從而改善海馬相關(guān)的認知功能。

臨床試驗證實，抗膽堿能藥(如阿托品、東莨菪堿和格隆溴銨)與術(shù)后早期認知功能障礙有關(guān)。抗膽堿能藥物可導致術(shù)后早期劑量相關(guān)性記憶功能損害。隨年齡增長，機體對抗膽堿能藥物的敏感性增加，這可能使老年患者的認知功能更易受術(shù)前藥物的影響。術(shù)前抗膽堿能藥物中，東莨菪堿的致遺忘作用最強，阿托品次之，而格隆溴銨不易透過血腦屏障，其抗膽堿能作用主要局限于周圍神經(jīng)系統(tǒng)。早期研究發(fā)現(xiàn)［11，16］，阿托品組術(shù)后出現(xiàn)明顯的短期記憶缺失，而格隆溴銨組術(shù)后無明顯改變。術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物如苯二氮卓類可造成術(shù)后短暫的認知功能降低。

國內(nèi)外研究均發(fā)現(xiàn)［16～18］，圍術(shù)期給予抗心律失常劑量的利多卡因能改善心肺分流下心臟手術(shù)患者的認知功能，顯著降低POCD發(fā)生率。其機制可能是減少缺血期膜內(nèi)外離子的轉(zhuǎn)移和毒素釋放，降低腦代謝率。利多卡因有望成為臨床常用腦保護藥物，但其具體機制、長期作用和最佳劑量還有待進一步研究。GHONEIM等［18，19］認為全身麻醉藥不論刺量大與小，均對老年人的認知及記憶有損害，其原因主要是呈多點住性對中樞膽堿能系統(tǒng)和直接對腦神經(jīng)記憶蛋白表達的損害。

2．5 麻醉深度 Farag等［20，22］研究了74例 ＞50歲的手術(shù)患者后發(fā)現(xiàn)，以腦電雙頻指數(shù)為標準，麻醉深度較深組(中位數(shù)50．7)比較淺組(中位數(shù)38．9)術(shù)后認知功能恢復更好。主要表現(xiàn)為信息接收速度更快。研究麻醉深度和POCD的關(guān)系表明，在選擇性手術(shù)過程中麻醉維持期的深度可以影響術(shù)后認知功能和行為4～6周，尤其在大多數(shù)手術(shù)過程保持患者略低的BIS對信息加工速度方面的認知功能有好處。據(jù)此認為一定深度的麻醉即平均BIS水平39比淺麻醉BIS平均值5l對術(shù)后4～6周認知功能的恢復較好，尤其在加工信息能力方面。

最近sands等［22］對225例在麻醉下接受較大非心臟手術(shù)的患者進行多元回歸分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛和治療用藥與POCD發(fā)病沒有相關(guān)性，但是術(shù)后鎮(zhèn)痛方法卻與POCD發(fā)病顯著相關(guān)，與術(shù)后用自控靜脈鎮(zhèn)痛泵接受術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者相比，口服鎮(zhèn)痛藥進行術(shù)后鎮(zhèn)痛的患者發(fā)生POCD的風險更低。

2．6 低氧血癥 低氧對神經(jīng)功能的影響取決于腦缺氧的程度。研究證實［21］血紅蛋白降低到70 g/L并不影響術(shù)后認知功能，但如果降到60 g/L以下則出現(xiàn)明顯影響。缺氧的影響機制可能是中樞神經(jīng)遞質(zhì)對缺氧敏感，缺氧時遞質(zhì)釋放減少，導致認知功能受損。但Casati等［20，22］發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用氧飽和度監(jiān)測儀對低氧血癥及時發(fā)現(xiàn)和處理的患者與未使用氧飽和度監(jiān)測儀的患者之間，術(shù)后認知功能改變的程度無明顯差異，可能因為缺氧程度較輕微。

2．7 酗酒 乙醇是具有神經(jīng)細胞毒性的中樞神經(jīng)抑制劑，長期大量使用能造成中樞谷氨酸能神經(jīng)元和氨酪酸能神經(jīng)元系統(tǒng)突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)數(shù)量和突觸前后受體構(gòu)形改變，導致認知功能下降。研究表明［7，20］，＞55歲的酗酒患者容易發(fā)生 POCD，表現(xiàn)為視空間覺和行動力的損害。

2．8 激素 大劑量激素是術(shù)后并發(fā)精神障礙的主要危險因素之一。近來研究發(fā)現(xiàn)［3，21］，糖皮質(zhì)激素能影響認知功能并導致膽堿能神經(jīng)易損。而雌二醇水平低的老年女性多半可能經(jīng)歷形象記憶等方面認知功能衰退，在老年男性也有相似的傾向。提示內(nèi)源性性激素可能在維持老年人認知功能方面起著重要的作用。

此外，低教育水平、感染、大量出血、輸血、術(shù)中電解質(zhì)紊亂和酸堿平衡失調(diào)、酗酒史、精神紊亂等也可能是POCD發(fā)生的相關(guān)因素。

3 診斷標準

迄今為止，尚缺乏 POCD的統(tǒng)一診斷標準。Rasmussen等［6，11，20］推薦的診斷標準如下:①記憶障礙，表現(xiàn)為對信息的學習和回憶能力下降。②決策功能擾亂，如計劃、組織、次序、抽象等。③注意力擾亂或理解時信息處理速度受損。④語言障礙，如語言理解、紐詞等。

臨床上評價POCD的方法很多，目前主要依靠神經(jīng)心理學檢查，其中以記憶力測試最為敏感。常用的方法為簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)。MMSE較早引入國內(nèi)并經(jīng)過了信度及效度檢測，一直是國內(nèi)外最普及、最常用的認知功能篩查工具。神經(jīng)行為認知狀態(tài)檢查(NCSE)。NCSE是目前普遍公認的具有分測驗的靈敏實用的第2代認知篩選量表。NCSE評估認知功能的3個一般因素(意識水平、注意力和定向能力)和5個主要的認知功能區(qū)域(語言能力、結(jié)構(gòu)能力、記憶力、計算能力和推理能力)，操作簡便，正常人完成整個測驗僅需要3～5min，患者的依從性較好。NCSE靈敏度高，是一個可靠的第2代認知功能篩查量表，值得臨床推廣使用。此外，NCSE采用功能剖圖反映各種患者不同的認知功能損傷的情況，可反映出認知功能的動態(tài)特征。

4 預防及治療

由于POCD的發(fā)病機制尚未清楚，因此尚無控制POCD的有效治療方法，只能從其相關(guān)危險因素著手，在圍術(shù)期妥善處理和預防［11，24］。

4．1 POCD基本防治原則 中國防治認知功能障礙專家組達成的共識如下:①識別和控制已知危險因素，特別是可控的血管性因素。②對部分病因明確的認知功能障礙(如中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或外傷等)進行有效治療。術(shù)前進行簡易的認知功能檢查，以排除AD等疾病;對疑有腦部病變或腦栓塞、腦出血者應行腦部CT檢查。③注意并發(fā)癥和伴隨疾病的治療。④按照循證醫(yī)學要求，積極對癥治療，開展非藥物治療(如心理治療和認知行為治療)，加強康復訓練，完善術(shù)前心理支持及術(shù)后隨訪。

4．2 藥物治療 目前改善認知功能的藥物主要通過改變大腦皮質(zhì)內(nèi)多巴胺和乙酰膽堿的水平進行治療，興奮性氨基酸拮抗劑與鈣拮抗劑也能改善認知功能［19，21］。

4．2．1 具有循證醫(yī)學證據(jù)的藥物。①擬膽堿藥及膽堿酯酶抑制劑:中樞神經(jīng)系統(tǒng)膽堿能通路是記憶及認知信息處理、存儲中心，增強膽堿能遞質(zhì)系統(tǒng)功能可明顯延緩疾病進程、改善臨床癥狀。目前常用藥物有多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏等。Amenta等［23］認為，提供足夠的膽堿能前體及其他相關(guān)分子，能增加膽堿能物質(zhì)的合成轉(zhuǎn)運和釋放，因此可以作為治療認知功能障礙的一項新治療方案。②興奮性氨基酸拮抗劑:谷氨酸是與正常記憶和學習過程有關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)。美金剛可拮抗N一甲基一D－天冬氨酸受體，調(diào)節(jié)谷氨酸的異常水平，同時可激動多巴胺受體，促進多巴胺釋放，改善患者的認知行為和臨床癥狀。③鈣拮抗劑:鈣拮抗劑有保護神經(jīng)元作用。尼卡地平、尼莫地平、氟桂嗪、腦益嗪等均為脂溶性，易透過血腦屏障，在腦內(nèi)達到較高濃度，擴張腦血管，增加腦血流，有助于改善認知功能，延緩認知功能障礙的發(fā)展［8，22］。

4．2．2 臨床常用的其他藥物。麥角堿類通過拮抗腎上腺素作用增加腦血流量及代謝，可能改善患者認知能力。吡咯脘類可改善腦微循環(huán)，加強代謝，增加學習記憶能力。自由基清除劑通過改善腦血液循環(huán)及氨基酸受體拮抗作用，保護腦功能，亦可用于癡呆治療，安全性較好，但隨機對照臨床試驗證據(jù)尚不充分。流行病學資料表明［6，23］，使用非甾體類抗炎藥，如阿司匹林、布洛芬等可降低患病風險，但環(huán)氧酶2抑制劑無明顯臨床療效。雌激素可降低更年期婦女患病風險，延緩病程，改善認知功能。但長期應用的安全性有待證實?？刂蒲苄晕ｋU因素的藥物有調(diào)脂和抗炎等作用，能減少心腦血管事件，但缺乏治療癡呆的臨床試驗［7，24］。

隨著全球老齡化的發(fā)展以及對生活質(zhì)量要求的提高，預防和治療POCD，是醫(yī)務(wù)工作者義不容辭的職責。對POCD的研究將進一步深入，POCD動物模型的建立，發(fā)病機制的闡明及預警指標的選擇將成為未來的研究方向，將為臨床預防和治療提供更為可靠的依據(jù)。

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