阿爾茨海默病β淀粉樣蛋白藥物治療的研究進(jìn)展

蘇燕 何粵紅 李超

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種多因素引起的原發(fā)性退行性腦變性疾病，病因未明。該疾病可導(dǎo)致記憶、認(rèn)知損害及非認(rèn)知的行為癥狀，是最常見的一種老年性癡呆癥。近年來，研究發(fā)現(xiàn)AD患者大腦中老年斑（senile plaque，SP）的主要成分淀粉樣β肽（amyloid β peptide，Aβ），可能是該病發(fā)病機(jī)制中的起始因素和關(guān)鍵環(huán)節(jié)[1]。Aβ在大腦中的過量生成和聚集、沉積可引起神經(jīng)元鈣穩(wěn)態(tài)失衡，自由基大量產(chǎn)生，激活炎性因子，引起腦組織局部炎癥等一系列反應(yīng)，導(dǎo)致突觸減少，神經(jīng)元缺損，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)破壞，繼而出現(xiàn)中樞整合功能異常。在AD患者腦內(nèi)，包括膽堿能系統(tǒng)在內(nèi)的多種神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)發(fā)生改變。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，膽堿能系統(tǒng)的紊亂源于Aβ的過度生成和聚集[2]。近年來，AD的研究者也開始在尋找以Aβ為靶點(diǎn)的AD治療藥物。本文就AD研究領(lǐng)域中最熱門的內(nèi)容Aβ做一綜述。

1 Aβ的概述

Aβ來源于一個大的前體蛋白質(zhì)，即淀粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein，APP），為跨膜糖蛋白。AD患者老年斑的核心成分Aβ是APP的一個肽段，由APP水解產(chǎn)生的，Aβ在正常情況下產(chǎn)生和降解保持平衡。腦內(nèi)APP有兩條代謝途徑，一條是非Aβ生成途徑，這是一條正常的代謝途徑，APP主要由α分泌酶水解，生成αAPPs和C83，后者在γ分泌酶作用下，進(jìn)一步降解為P342或P340，該途徑是APP代謝的主要途徑；另一條是Aβ生成途徑，APP首先經(jīng)β分泌酶水解生成βAPPs和C99，后者再在γ分泌酶作用下，產(chǎn)生Aβ42或Aβ40。Aβ從可溶狀態(tài)到不溶狀態(tài)的轉(zhuǎn)變是AD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。這一過程涉及許多因素，主要與分子的疏水性、電荷數(shù)等特點(diǎn)有關(guān)，也受pH值、溫度、金屬離子等因素影響。Aβ的分子構(gòu)型、狀態(tài)與Aβ神經(jīng)毒性關(guān)系密切，β片層結(jié)構(gòu)可促進(jìn)Aβ聚集成不溶性纖維，形成極難溶的沉淀，并由此生成老年斑，導(dǎo)致AD發(fā)生。

2 針對Aβ相關(guān)藥物的研究

目前國際研究熱點(diǎn)集中在減少致病物質(zhì)Aβ，通過抑制Aβ產(chǎn)生、聚集，甚至制造針對Aβ的抗體等手段來對抗其對大腦的損傷，這些藥物也已成為國際上研究AD治療的最熱門、發(fā)展最快的一類藥物，按作用機(jī)制主要分為以下幾類。

2.1 影響淀粉樣β肽分解酶活性的藥物 α-分泌酶激活劑：目前對α-分泌酶的研究報道較少。在細(xì)胞和動物模型上證實(shí)具有增強(qiáng)α2分泌酶活性的物質(zhì)有佛波酯、毒蕈堿激動劑、5-羥色胺、谷氨酸、雌激素、睪丸素、降膽固醇藥和特異性PKC激活劑。刺激毒蕈堿、代謝型谷氨酸和5-羥色胺受體后細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的二?；视涂纱龠M(jìn)APP分泌性水解。銀杏葉提取物（EGb761）能夠通過激動α2分泌酶引起APP的代謝從而引起α2分泌酶釋放，起到細(xì)胞保護(hù)作用[3]。

β-分泌酶抑制劑：β-分泌酶抑制劑分為肽類抑制劑和非類肽類抑制劑兩大類。肽類抑制劑：已有研究發(fā)現(xiàn)，以statine為基礎(chǔ)的四肽抑制劑和以羥乙胺二肽電子等排體為基礎(chǔ)的抑制劑對BACE有較強(qiáng)的抑制作用，另外的一些研究發(fā)現(xiàn)KMI2008、KMI2358、KMI2370、KMI2420、KMI2429、KMI2570和KMI2684等一系列八肽抑制劑（peptidic inhibitors）具有更強(qiáng)的抑制作用。非肽類抑制劑：目前發(fā)現(xiàn)的非肽類抑制劑的活性都不夠理想，但是預(yù)計其可以克服肽類抑制劑遇到的一些問題，如利用度低、在體內(nèi)易被水解、分子質(zhì)量較大而不易通過血腦屏障等缺點(diǎn)。哌啶類衍生物是一類經(jīng)典的非肽類天冬氨酸蛋白酶抑制劑[3]。

γ-分泌酶抑制劑：Tarenflurbil是非甾體抗炎藥氟比洛芬的同分異構(gòu)體，可調(diào)制活動γ-分泌，從而減少Aβ[4]。在治療輕中度AD二期試驗中，tarenflurbil是安全的，耐受性良好，但對認(rèn)知功能沒有有效的改善。析因分析tarenflurbil的治療效果可能與藥物劑量有正相關(guān)[5]。但是隨后一項18個月的三期臨床試驗表明tarenflurbil用于治療AD是無效的，其研發(fā)計劃已經(jīng)停止。對tarenflurbil治療AD無效的一個合理的解釋是口服tarenflurbil，腦藥物的濃度不足，所以不能減少Aβ產(chǎn)生。另一項大型γ-分泌酶抑制劑—semagacestat（LY450139）[6]的三期臨床試驗研究目前正在進(jìn)行。對這種藥物的早期研究顯示了在可耐受的治療劑量下，AD患者血液和腦脊液Aβ的明顯的減少。但值得注意的問題是，γ-分泌酶抑制劑可能造成的Notch蛋白受體的水解，導(dǎo)致細(xì)胞嚴(yán)重的毒性反應(yīng)[7]。

2.2 免疫療法 應(yīng)用免疫療法減少Aβ的形成也是治療AD的方法之一。動物實(shí)驗中Aβ抗體、肝素、凝膠溶素，以及其他分子可以與血液中的Aβ結(jié)合，使Aβ不能通過血腦屏障，減少腦中Aβ的沉積[8]。另外，如果這些復(fù)合物進(jìn)入腦內(nèi)，可以被小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬，促進(jìn)清除Aβ。在一些試驗中，AD患者使用由惠氏公司開發(fā)AN-1792抗原的12個月內(nèi)產(chǎn)生了抗體，這對于AD的治療是有積極的意義的，但是由于有6％的AD患者出現(xiàn)了無菌性腦膜腦炎，這項研究被終止。隨后惠氏公司開發(fā)了第二代疫苗ACC-001，這種疫苗以一小段Aβ作為免疫原，可以防止有毒的細(xì)胞免疫反應(yīng)，是目前在第二階段臨床試驗。諾華公司和默克公司類似的研究也在臨床試驗中。相對于主動免疫，經(jīng)常性靜脈注射抗Aβ抗體被動免疫，雖然麻煩，但可以更安全、更有效。許多治療AD的單克隆抗體的研發(fā)便是基于這種理念?；菔瞎镜腷apineuzumab現(xiàn)在已經(jīng)進(jìn)入了三期臨床實(shí)驗，這種抗體在二期臨床實(shí)驗研究中取得了一些令人鼓舞的成果，尤其是在沒有攜帶載脂蛋白ε4等位基因患者。另外，對含有天然淀粉樣蛋白抗體的免疫球蛋白（IgIV）的小規(guī)模二期臨床實(shí)驗表明可以改善AD患者的認(rèn)知功能和癥狀，三期的臨床實(shí)驗正準(zhǔn)備啟動[9]。

2.3 其他干擾淀粉樣β肽形成的藥物 Aβ分子并不能獨(dú)立通過血、腦脊液屏障，要借助一種無毒的、被稱為糖基化終末產(chǎn)物受體（glycated endproducts，RAGE）穿過血、腦脊液屏障，當(dāng)RAGE分子失去功能時，Aβ穿過血、腦脊液屏障的轉(zhuǎn)運(yùn)就停止了[10]。在實(shí)驗研究中，阻斷Aβ與RAGE的結(jié)合，可以減少淀粉樣蛋白積累和毒性。PF-04494700是一種口服生物小分子RAGE拮抗劑，目前正在進(jìn)行二期臨床研究，以確定其在治療AD的療效。

Tramiprosate是第一個進(jìn)入臨床試驗階段的抗淀粉樣蛋白藥Tramiprosate是由人工修改?；撬岱肿咏Y(jié)構(gòu)而成，它與可溶性的Aβ結(jié)合，從而抑制Aβ的形成和沉積[11]。二期臨床試驗證明該藥物減少了AD患者的腦脊液Aβ42的形成[12]。但是在北美的一項包括1052例輕至中度AD三期臨床隨機(jī)對照研究中，tramiprosate雖然耐受性良好，但是對認(rèn)知功能改善和阻止疾病的進(jìn)展且是無效的。目前有關(guān)Tramiprosate藥物的進(jìn)一步臨床研究已經(jīng)停止。此外一些抗淀粉樣蛋白劑，如scyllo肌醇[13]和干擾淀粉樣蛋白與金屬相互作用的化合物也正在研究中[14]。

目前，通過清除Aβ途徑來預(yù)防和治療AD的候選藥物有許多，臨床實(shí)驗已取得一定的進(jìn)展，但是沒那種藥物可能對治療AD有明確的療效，不同機(jī)制的藥物聯(lián)用可能對治療AD更有效。相信隨著對AD發(fā)病機(jī)制的深入了解和藥物有效靶點(diǎn)的尋找，將會發(fā)現(xiàn)更多療效可靠、安全的AD治療新藥。

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