環(huán)孢霉素A在眼科應(yīng)用中的研究分析

姚向超 王延?xùn)| 梁光江

環(huán)孢霉素A是20世紀(jì)70年代研制的一種真菌代謝物，其已經(jīng)作為免疫抑制劑被廣泛應(yīng)用到臨床中。本文通過(guò)總結(jié)環(huán)孢霉素A在眼科干眼病、防止翼狀胬肉復(fù)發(fā)、角膜移植以及帶狀皰疹引起的角膜炎的應(yīng)用效果，總結(jié)其臨床藥理作用。

1 環(huán)孢霉素A在眼科應(yīng)用

1.1 環(huán)孢霉素A治療干眼病

干眼癥又稱(chēng)作角結(jié)膜干燥癥，其主要導(dǎo)致患者的淚液的量和質(zhì)的異常。臨床治療時(shí)采用環(huán)孢霉素滴眼液，每日2次，每次1滴，采用淚液分泌試驗(yàn)、淚膜破裂時(shí)間及角膜染色對(duì)患者療效進(jìn)行判定?；颊咧委?個(gè)月后，患者各項(xiàng)指標(biāo)均有所好轉(zhuǎn)，其好轉(zhuǎn)率達(dá)85%以上[1]。療效明顯優(yōu)于采用人工淚液組患者。環(huán)孢霉素A通過(guò)自身的免疫抑制作用，對(duì)IL-2等細(xì)胞因子的合成及分泌起到很好的抑制效果，進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖，減少T細(xì)胞活化。通過(guò)對(duì)淚腺細(xì)胞的減少，限制結(jié)膜杯細(xì)胞的凋亡速度，并加速了淋巴細(xì)胞的快速凋亡，促進(jìn)眼部表面的炎癥情況盡快消失。臨床研究證實(shí)，通過(guò)對(duì)患者局部使用環(huán)孢霉素A，其IL-6、CD11a以及HLA-DR的表達(dá)均有明顯的降低，患者P53水平降低[2]，體內(nèi)的bc1-2水平升高[3]，抑制了淚腺及結(jié)膜上皮細(xì)胞的凋亡。

1.2 環(huán)孢霉素A防止翼狀胬肉復(fù)發(fā)

翼狀胬肉是臨床眼科的多發(fā)疾病，其主要表現(xiàn)為眼瞼裂區(qū)的局部出現(xiàn)球結(jié)膜的纖維血管組織，并呈現(xiàn)三角形膜樣增生，可變性侵犯角膜[4]。其發(fā)病原因并不清楚，臨床多采用手術(shù)治療。但治療后容易復(fù)發(fā)。因此，在臨床應(yīng)用時(shí)，有醫(yī)生選擇使用環(huán)孢霉素A進(jìn)行治療。在患者手術(shù)后即開(kāi)始在患者局部使用環(huán)孢霉素A滴眼劑0.5g/L，效果顯著，復(fù)發(fā)率僅為12%。對(duì)翼狀胬肉的復(fù)發(fā)，主要是為了減少由于手術(shù)刺激造成的白細(xì)胞的聚集和趨化[5]。環(huán)孢霉素A能夠通過(guò)抑制炎性細(xì)胞因子，對(duì)抗抗原提成細(xì)胞，進(jìn)而抑制T細(xì)胞增殖，控制T細(xì)胞的活化作用。通過(guò)對(duì)T細(xì)胞的抑制和炎癥因子的對(duì)抗，使白細(xì)胞聚集減少，防止復(fù)發(fā)形成[6]。

1.3 環(huán)孢霉素A用于角膜移植

角膜移植患者通常對(duì)所接受的角膜有一定的排斥，因此為預(yù)防和治療角膜移植，臨床多采用藥物治療。臨床通過(guò)對(duì)角膜移植患者使用皮質(zhì)激素和環(huán)孢霉素A系統(tǒng)給藥兩種方法的試驗(yàn)。結(jié)果顯示，采用環(huán)孢霉素A治療的患者，移植片存活高達(dá)88.9%[7]，而皮質(zhì)類(lèi)激素僅為10.5%。此外，還有研究表明[8]，聯(lián)合使用此兩種方法，效果更加顯著。采用環(huán)孢霉素A，能夠通過(guò)低濃度多次給藥的方法到達(dá)角膜，以抑制T細(xì)胞功能。臨床治療時(shí)，已經(jīng)出現(xiàn)各種環(huán)孢霉素A的制劑，例如環(huán)孢霉素A滴眼液。環(huán)孢霉素A的膠原罩在臨床應(yīng)用時(shí)效果也較好，其能夠?qū)h(huán)孢霉素A緩慢釋放，療效優(yōu)于滴眼液[9]。此外，臨床還包括有植入劑、微粒體制劑等。其均可用在角膜抑制，有效率均在85%以上。

1.4 環(huán)孢霉素A用于帶狀皰疹引起的角膜炎

帶狀皰疹眼病是由于水痘—帶狀皰疹病毒感染到三叉神經(jīng)眼支，引起患者眼瞼和眼球的病變?；颊叨喟橛徐柲そ逘铙w炎、角膜炎和眼肌麻痹等。需要及時(shí)治療，以防止出現(xiàn)更嚴(yán)重的并發(fā)癥，導(dǎo)致視力受限。臨床采用環(huán)孢霉素A滴眼液聯(lián)合更昔洛韋眼凝膠對(duì)患者進(jìn)行治療[10]，患者治愈時(shí)間短，復(fù)發(fā)率低[11]。與使用皮質(zhì)類(lèi)固醇滴眼液聯(lián)合更昔洛韋眼凝膠組患者比較，差異較大，P＜0.05。帶狀皰疹導(dǎo)致的角膜炎，是由于炎癥向角膜基質(zhì)的深部發(fā)展，形成了具有新生血管的角膜基質(zhì)炎癥[12]，因此在臨床治療時(shí)，需要采用抗炎、抗毒素藥物。環(huán)孢霉素A是從多孢木老菌及柱孢霉菌的代謝產(chǎn)物中純化除了的一種藥物，其由多個(gè)氨基酸和環(huán)形多胎組成，具有強(qiáng)效的免疫抑制作用[13]?；颊呤褂煤?，能夠與體內(nèi)的神經(jīng)鈣蛋白結(jié)合，將其生物功能阻斷，防止細(xì)胞內(nèi)鈣依賴(lài)性的信息通道傳導(dǎo)受阻。而且，其能夠選擇性地抑制淋巴細(xì)胞，并干擾淋巴細(xì)胞活性，防止其參與到體內(nèi)體液免疫和細(xì)胞免疫。

2 環(huán)孢霉素A的眼科應(yīng)用制劑

環(huán)孢霉素A在眼科中的應(yīng)用范圍十分廣泛，其治療效果均較為顯著。目前臨床用藥多采用局部用藥方法，其包括滴眼液、脂質(zhì)體、眼膏等制劑。

滴眼液是臨床最常用的制劑，可采用蓖麻油、大豆、花生油等制備[14]。制劑較為穩(wěn)定。

脂質(zhì)體是采用大豆磷脂－膽固醇－環(huán)孢素制備的脂質(zhì)體，能夠顯著提高環(huán)孢霉素A的角膜滲透性，將脂質(zhì)體結(jié)合到膠原罩，可促進(jìn)吸收。患者使用后，局部藥物濃度較高。

眼膏多用于治療干燥性的角結(jié)膜炎，療效較好。眼用乳劑在對(duì)干眼癥患者也能取得較好的療效。兩種制劑均較為穩(wěn)定，常溫可儲(chǔ)存9個(gè)月[15]。眼用膠原罩在對(duì)角膜移植排斥反應(yīng)中作用較好。

此外，臨床應(yīng)用還包括眼用納米粒，將納米囊作為給藥載體，可提高藥物的角膜穿透能力。眼用微球也是近年來(lái)研究出的新制劑，能夠降低炎癥的發(fā)生，防止微孔細(xì)胞浸潤(rùn)，減少白細(xì)胞數(shù)目。

3 小結(jié)

環(huán)孢霉素A是一種眼科應(yīng)用較為廣泛的一種制劑，其可用于多種疾病，通過(guò)抗炎、抑制免疫的作用，起到較好的治療效果。而臨床為提高其應(yīng)用過(guò)程中的藥物濃度，如何研制新的載體材料，減少其毒副作用，是該藥物研究的方向。

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