尿路結(jié)石癥發(fā)病危險因素的研究進展

高艷芳綜述,郭 有審校

(贛南醫(yī)學院預(yù)防醫(yī)學系,江西贛州 341000）

尿路結(jié)石癥(urinary stone disease,USD)是一種世界范圍的常見病和多發(fā)病,以腎結(jié)石最為常見,迄今為止,病因不明。目前普遍認為尿路結(jié)石癥是由多種因素造成的,與自然環(huán)境、社會生活條件、營養(yǎng)狀況、泌尿系統(tǒng)自身疾患以及種族遺傳因素等有關(guān)?，F(xiàn)將泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)病危險因素的研究近況作一綜述,為人群預(yù)防提供依據(jù)。

1 尿路結(jié)石癥的遺傳因素

1.1 家族聚集性 大量研究表明遺傳因素是尿路結(jié)石癥的危險因素,在單因素分析中,有家族史人群中尿路結(jié)石癥發(fā)病風險高于無家族史人群,具有家族聚集性。尿路結(jié)石癥患者的一、二級親屬患尿路結(jié)石癥的危險明顯增高[1]。

1.2 遺傳多態(tài)性 研究表明,維生素D受體基因多態(tài)性的等位基因會影響骨代謝與鈣代謝,維生素D受體活性的增強與小鼠遺傳性高鈣尿癥的尿結(jié)石形成密切相關(guān)[2]。研究發(fā)現(xiàn),對照組與結(jié)石組比較,水生棲熱菌Thermus Aquaticus(Taq)-I的Tt和tt基因多態(tài)性差異有統(tǒng)計學意義,尤其等位基因t可使結(jié)石形成危險性增加5.2倍,Tt和tt基因型患者的尿鈣水平也比TT型高,因此,認為維生素D基因多態(tài)性可能是結(jié)石嚴重程度以及可能復發(fā)的決定因素[3]。丙氨酸-乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶缺陷表現(xiàn)為先天性乙醛酸代謝缺陷,可導致原發(fā)性高草酸尿癥I型(primary hyperoxaluria type 1,PH 1),經(jīng)證實這是由于染色體2q37.3位點上AGXT基因突變所造成,其純合子Phei52Ile或Gly70A rg突變可使尿草酸排泄降低,從而增加草酸鈣的形成,導致結(jié)石形成[4]。有學者指出,降鈣素基因多態(tài)性的分布在腎結(jié)石患兒與正常兒童之間有顯著差異,降鈣素受體基因1 377多態(tài)性位點C/T單核苷酸多態(tài)性對尿路結(jié)石癥發(fā)病有重要作用,等位基因T和TT基因型分布頻率高于對照組,因此,降鈣素受體A lu-I基因多態(tài)性可能作為篩選和預(yù)測腎結(jié)石的一個指標[5]。此外,鈣敏感受體基因可調(diào)節(jié)細胞外鈣離子的敏感性,通過抑制甲狀旁腺素的分泌,抑制尿鈣在腎小管的重吸收,從而增加尿鈣排泄,更易導致高鈣尿[6]。骨橋蛋白基因也參與尿路結(jié)石癥的發(fā)病。Gao等[7]發(fā)現(xiàn)結(jié)石患者中,位于核苷酸序列9 402的基因型明顯高于對照組,認為位于骨橋蛋白基因9 402的多態(tài)性與尿路結(jié)石癥有相關(guān)性,并且具有A等位基因的個體比具有G等位基因的個體更易患尿路結(jié)石癥。

2 尿路結(jié)石癥的飲食因素

2.1 飲水量及飲水類型 飲水量的多少對結(jié)石的形成起著非常重要的作用,飲水不足使尿液濃縮形成高滲尿與尿結(jié)石的形成有密切關(guān)系;隨著飲水量增加,尿量增加,尿液中能夠形成結(jié)石的物質(zhì)被稀釋,使其不易結(jié)晶沉淀而聚集成結(jié)石,但此時結(jié)石形成的抑制物同時也被稀釋[8]。不同飲料由于其中所含的成分不同,對尿結(jié)石的影響也不同,脫脂牛奶、咖啡、酒及啤酒是尿路結(jié)石癥的保護因素,其機制可能為酒精、咖啡因抑制了遠端腎小管的抗利尿激素的活性,導致尿量增加,避免尿液濃縮,從而減少尿結(jié)石的形成;而脫脂牛奶可影響鈣的吸收,也使尿路結(jié)石癥減少。

2.2 高蛋白飲食 動物蛋白質(zhì)對結(jié)石的形成具有促進作用,可能與某些氨基酸如酪氨酸、苯丙氨酸和色氨酸代謝的產(chǎn)物使尿中鈣、草酸鹽和尿酸的排泄增加,使枸櫞酸鹽的含量減少,尿中pH值降低,增加了形成含鈣結(jié)石或尿酸結(jié)石的風險。而富含蛋氨酸或其他含硫氨基酸的蛋白質(zhì)引起高尿酸尿癥的作用更為明顯,因為鈣與尿酸形成絡(luò)合物,影響鈣在腎小管的吸收而形成高鈣尿。同時,高尿酸尿液形成尿酸結(jié)晶后,可吸附谷氨酸和其他有機物,促進草酸鈣結(jié)晶不斷沉積,增加草酸鈣結(jié)石形成的危險性[9]。

2.3 高脂飲食 有研究認為,結(jié)石形成與細胞損傷有關(guān)[10]。高脂飲食導致高脂血癥,高脂血癥可通過抑制硬脂酰輔酶A脫氫酶的代謝過程,刺激機體產(chǎn)生棕色脂肪變性、胰島素抵抗等,使機體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[11]。腎臟或全身的局部炎癥反應(yīng)導致血漿血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial grow th factor,VEGF)水平明顯增高[12],且與受累血管的數(shù)量呈正相關(guān)。VEGF促進鈣化的腎乳頭周圍的炎癥反應(yīng),產(chǎn)生細胞因子、骨橋蛋白等炎癥介質(zhì),參與腎臟細胞損傷,因此,腎臟疾病與結(jié)石的發(fā)生關(guān)系密切[13]。

2.4 高嘌呤膳食 嘌呤核酸在體內(nèi)代謝可產(chǎn)生尿酸,而尿酸主要經(jīng)腎臟排泄,導致尿液中尿酸的升高,易形成尿酸結(jié)石,且能增加內(nèi)生性草酸生成,從而使腎結(jié)石形成的危險性增加。海上作業(yè)的漁民由于長期食用魚、蝦等高嘌呤食物,其腎結(jié)石的患病率明顯高于同地區(qū)的岸上居住人群。另外,對腎結(jié)石與膳食因素的橫斷面調(diào)查也發(fā)現(xiàn)高嘌呤膳食是腎結(jié)石的危險因素[14]。此外,飲食口味偏咸,嗜好鹵味、腌制品及甜食等飲食習慣也是泌尿系統(tǒng)發(fā)生結(jié)石的危險因素[15]。

2.5 礦物質(zhì)攝入 飲食中鈣含量高的人比鈣含量低的人腎結(jié)石發(fā)病率約低34%[16]。這是由于鈣攝入量較少時,腸道對草酸的吸收增加,導致尿液中草酸增加,與尿鈣形成結(jié)石。尿液中的草酸鹽有少量的增加,就能顯著增加尿液中草酸鈣結(jié)石形成。攝入高鹽飲食者與對照組比較,泌尿系統(tǒng)結(jié)石的發(fā)生率明顯增加,且與鈉鹽的攝入量呈正比[17]。隨著鈉鹽的攝入增加,尿鈣的排泄量也會逐漸增加,從而增加尿路結(jié)石癥發(fā)生的可能。飲食中鈉鹽增加會影響鈣鹽代謝,尤其會影響甲狀旁腺激素與游離鈣離子的代謝,進而增加結(jié)石發(fā)生的風險[18]。研究表明,高鎂飼料使大鼠尿鈣的排泄量明顯增加,使鈣在體內(nèi)的滯留率顯著下降[19]。Kulaksizog lu等[20]研究尿液中草酸鈣結(jié)石晶體形成的相關(guān)因素,發(fā)現(xiàn)鎂離子可以抑制草酸鈣結(jié)石晶體的聚集。A takan等[21]對尿路結(jié)石癥的流行病學進行調(diào)查表明,結(jié)石患者血清鎂離子濃度低于正常對照組。鎂離子不足可使泌尿系統(tǒng)中鈣的沉積增加,同時,鎂的缺乏使其競爭作用下降,泌尿系統(tǒng)中大量的鹽絡(luò)合物沉積,導致結(jié)石形成,因此,鎂可以通過減少腸內(nèi)草酸的吸收,增加草酸鈣和磷酸鈣的可溶性,鎂還抑制草酸鈣和磷酸鈣結(jié)晶的聚集,進而減少尿中草酸的排泄,降低尿路結(jié)石癥的形成。

2.6 維生素攝入 飲食中維生素C對尿草酸及尿路結(jié)石的形成具有雙重作用。試驗表明,一方面大劑量攝入維生素C可促進大鼠尿液中的草酸和尿酸排泄,使其與尿液中的鈣結(jié)合,降低游離鈣離子的濃度,減少草酸鈣結(jié)石的形成,是尿路結(jié)石癥發(fā)生的保護性因素[13];而另一方面,有學者認為25%～30%的尿液草酸是飲食中維生素C的代謝產(chǎn)物,維生素C的攝入過量會增加人類患高草酸尿癥和腎結(jié)石的風險[22]。維生素B6作為必需的輔酶在草酸代謝過程中發(fā)揮重要的作用,維生素B6可提高尿液枸椽酸的水平,維持尿液的穩(wěn)定性,使內(nèi)源性草酸的排泄減少,抑制尿路結(jié)石的形成[23]。飲食中缺乏維生素B6,尿液中的草酸排泄就會增加,從而增加草酸結(jié)石的形成,高草酸尿可誘發(fā)氧自由基的產(chǎn)生,造成腎小管過氧化損傷,從而導致草酸鈣結(jié)晶的沉積。維生素E則可預(yù)防過氧化損傷,恢復腎組織的抗氧化機制和谷胱甘肽氧化還原系統(tǒng)平衡。有研究發(fā)現(xiàn),采用維生素E治療動物結(jié)石,腎組織的結(jié)晶沉積的程度隨著維生素E劑量增加而逐漸減少[24]。維生素K具有抗結(jié)石形成的作用,其機制可能在于維生素K增加尿液中抑制物的濃度,從而阻礙結(jié)石的成核過程。

3 尿路結(jié)石癥的人口學因素

3.1 性別 尿路結(jié)石癥的發(fā)病以男性多見,可能與性激素有關(guān),睪酮水平升高,可增加肝臟內(nèi)生草酸。雄激素能增加血清草酸水平、尿草酸排泄以及草酸鈣結(jié)晶在泌尿系統(tǒng)的沉積,而雌激素卻與之相反[25]。

3.2 年齡 研究發(fā)現(xiàn)尿蛋白的日排泄量與年齡呈反比,指出年齡是尿路結(jié)石癥的重要影響因素,＜20歲的男性,尿液中含有抑制尿路結(jié)石結(jié)晶沉積的強抑制物;絕經(jīng)期女性尿液中鈣的排泄增多,可增加尿路結(jié)石癥的發(fā)生[26]。內(nèi)源性胰島素三分子縮合抑制物是尿路結(jié)石結(jié)晶沉積的強抑制物,兒童的內(nèi)源性胰島素三分子縮合抑制物明顯增高,是其他年齡的2～7倍,而女性不同年齡的內(nèi)源性胰島素三分子縮合抑制物無差異,男性在進入成年期后內(nèi)源性胰島素三分子縮合抑制物下降,即進入“結(jié)石形成年齡期”,尿路結(jié)石癥發(fā)病率與內(nèi)源性胰島素三分子縮合抑制物的表達變化相平行[27]。

3.3 超體質(zhì)量及肥胖 體質(zhì)量指數(shù)是世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的國際統(tǒng)一使用的肥胖分型標準。體質(zhì)量指數(shù)的增加是尿路結(jié)石癥發(fā)生的危險因素,這是因為隨著體質(zhì)量指數(shù)的增加,增加男性人群尿液中鈉、草酸鈣水平 ,降低尿液 pH值;而在女性人群,使尿液中鈉、肌酐及磷酸鹽水平增加,使檸檬酸與硫酸鹽水平降低[28],當體質(zhì)量指數(shù)超過30,尿路結(jié)石癥的發(fā)病的發(fā)生率將明顯增加[29]。

綜上所述,遺傳因素、飲食因素及人口學因素是尿路結(jié)石癥發(fā)生的主要影響因素,文化水平、經(jīng)濟收入及精神壓力等也會對尿路結(jié)石癥的發(fā)病產(chǎn)生一定影響。因此,尿路結(jié)石癥是多種因素相互作用的結(jié)果,需對其進行綜合防治。

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