欣維寧對(duì)AMI合并糖尿病患者PCI術(shù)后MMP-9濃度的影響

陳 慧，趙利華

(吉林大學(xué)第一臨床醫(yī)院 心血管診療中心，吉林 長(zhǎng)春 130021)

急性心肌梗死(AMI)是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的一種嚴(yán)重類型;冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成是AMI的主要發(fā)病誘因。研究證明[1]炎癥反應(yīng)誘發(fā)的冠狀動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定性降低也是AMI發(fā)病的高危因素。目前糖尿病已被列為冠心病獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一,而心臟大血管病變又是糖尿病患者的主要死亡原因。近年來(lái)一些研究發(fā)現(xiàn)造成斑塊不穩(wěn)定的原因之一是金屬基質(zhì)蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMPS)的高表達(dá),其通過(guò)降解動(dòng)脈硬化斑塊纖維帽成分，破壞纖維帽穩(wěn)定結(jié)構(gòu),促進(jìn)斑塊破裂及血栓形成導(dǎo)致AMI[2]。AMI治療的關(guān)鍵在于盡早、充分、持續(xù)開通罪犯血管,恢復(fù)心肌細(xì)胞有效再灌注。但在行PCI術(shù)時(shí)球囊擴(kuò)張術(shù)以及支架植入術(shù)的施術(shù)過(guò)程中對(duì)血管內(nèi)皮損傷也可造成MMPS的高表達(dá)。由于眾多因素對(duì)MMP-9濃度的變化的影響，那么急性心肌梗死合并糖尿病和非糖尿病基礎(chǔ)的AMI患者在行PCI術(shù)后再給予鹽酸替羅非班治療后MMP-9濃度的變化能否作為判斷預(yù)后的指標(biāo)論述卻不多見，在此我們嘗試就其之間的關(guān)系進(jìn)行論述。

1 血糖對(duì)AMI的影響

1.1 血糖增加炎性反應(yīng) 血糖升高可導(dǎo)致急性心肌梗死時(shí)炎性標(biāo)記物水平的增高，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí),血糖升高在AIM中產(chǎn)生的毒性作用源自于應(yīng)激性高血糖誘導(dǎo)增強(qiáng)炎性反應(yīng)。高血糖對(duì)心肌存在直接損害作用，高血糖使炎癥反應(yīng)加重，局部炎癥細(xì)胞聚集、浸潤(rùn)加重，淋巴細(xì)胞被大量激活，自由基生成增多，損傷心肌細(xì)胞膜，其增強(qiáng)炎癥反應(yīng)。作為炎癥因子的下游產(chǎn)物MMP-9,以往的研究結(jié)果[3]提示糖尿病患者與非糖尿病患者相比較動(dòng)脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性明顯降低，血中MMP-9水平較單純動(dòng)脈粥樣硬化者升高明顯。

1.2 血糖增高促進(jìn)血栓形成 高血糖可導(dǎo)致凝血系統(tǒng)的改變，影響凝血過(guò)程的所有階段，有數(shù)據(jù)顯示高血糖可能是屬于影響止血的因素之一，其也許會(huì)促進(jìn)血栓形成，中和抗血栓形成因子降低動(dòng)脈再通的可能性。另外急性高血糖可使纖維蛋白原的半衰期縮短，并增加纖維蛋白膚A的合成和凝血酶活性、增加凝血因子的合成和激活,促使纖溶減少和纖溶酶原激活物抑制劑(PAI-1)的增加，促進(jìn)血小板聚集導(dǎo)致凝血亢進(jìn)，從而引起血栓的形成。

1.3 血糖濃度對(duì)內(nèi)皮功能的影響 內(nèi)皮損傷致內(nèi)皮下基質(zhì)和膠原纖維暴露從而促進(jìn)凝血和血栓形成,同時(shí)內(nèi)皮衍生的血管收縮和舒張因子失衡,從而誘發(fā)血管收縮和啟動(dòng)血管平滑肌細(xì)胞的增殖與遷移[4]。高血糖可導(dǎo)致血管內(nèi)皮的功能受損,高血糖可以導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能減退，所有這些由高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮損傷被認(rèn)為可能是由于自由基產(chǎn)生增多所致。

2 金屬基質(zhì)蛋白酶

2.1 金屬基質(zhì)蛋白酶活性的調(diào)節(jié) 基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPS)是一類分解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的蛋白酶類的總稱，在中性pH下發(fā)揮作用；對(duì)ECM有廣泛的降解作用，依靠Ca2+維持其穩(wěn)定性?；钚圆课缓衂n2+，其活性受內(nèi)源性的基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)調(diào)控。局部活化的MMPS在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中，特異地結(jié)合并降解細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，削弱動(dòng)脈硬化斑塊的纖維帽，從而導(dǎo)致斑塊的破裂。MMP-9是MMPS家族中分子量最大的酶，可降解破壞細(xì)胞外基質(zhì)。MMP-9的調(diào)節(jié)主要通過(guò)基因轉(zhuǎn)錄、酶原激活以及MMP-9的生理性抑制物(TIMP)3個(gè)水平完成。研究表明[5]，在缺血再灌注損傷過(guò)程中，炎癥細(xì)胞能分泌大量MMP-9。

2.2 MMP-9與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊 冠狀動(dòng)脈內(nèi)病變血管斑塊的破裂與血清MMP-9水平呈正相關(guān)，MMP-9是斑塊破裂唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[6]。有文獻(xiàn)[7]證明將動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的血管中層平滑肌細(xì)胞(SMC)和巨噬細(xì)胞一起做離體培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)MMP-9、-3、-1被大量分泌。Horton等[8]研究發(fā)現(xiàn)CD40激活金屬蛋白酶從而促進(jìn)斑塊內(nèi)間質(zhì)膠原的丟失，導(dǎo)致動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定性。國(guó)外大量動(dòng)物心臟離體缺血再灌注適應(yīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)[9-10],缺血區(qū)心肌組織中MMPS含量、活性及表達(dá)較非缺血區(qū)心肌明顯增加。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)，局部缺血、缺氧；氧化低密度脂蛋白，瘦素可誘導(dǎo)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)表面及斑塊內(nèi)新生血管壁上的內(nèi)皮細(xì)胞分泌MMP-9,進(jìn)而可降解基底膜被MMP-9降解，最終導(dǎo)致斑塊的破裂。

2.3 MMP-9在高血糖時(shí)的表達(dá) 近年研究報(bào)道，給予健康人口服75 g葡萄糖，分別測(cè)定服糖前、服糖后1、2、3 h血MMP-9水平，結(jié)果顯示血漿MMP-9濃度在服糖后均明顯升高。還有研究[11]報(bào)道，2TDM患者血清MMP-9含量明顯高于非糖尿病患者，血糖有所控制后，MMP-9水平即明顯下降，且其降低與糖化血紅蛋白的降低呈正相關(guān)。

2.4 PCI術(shù)對(duì)內(nèi)膜損傷與MMPS的關(guān)系 研究發(fā)現(xiàn)正常血管壁內(nèi)皮細(xì)胞不分泌MMPS。PCI術(shù)的球囊擴(kuò)張和支架置入可能會(huì)對(duì)動(dòng)脈血管壁存在機(jī)械性損傷造成血腫、斑塊破裂，進(jìn)而誘導(dǎo)炎癥遞質(zhì)的釋放、血小板激活；同時(shí)由于反復(fù)的球囊擴(kuò)張?jiān)斐傻娜毖?再灌注損傷等，被認(rèn)為是血漿MMP-9濃度升高的主要原因之一。

3 血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體與受體拮抗劑

血小板表面膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑鹽酸替羅非班是一種短效、快速、高效可逆的靜脈抗血小板聚集藥物。既往研究表明，替羅非班對(duì)各種刺激因素誘發(fā)的血小板聚集有抑制作用。同時(shí)對(duì)活化血小板釋放sCD40L存在抑制作用，間接抑制MMPS的合成，使斑塊趨于穩(wěn)定。因此鹽酸替羅非班抑制血小板聚集、減少血栓形成，維持斑塊穩(wěn)定性有一定作用。

MMP-9被認(rèn)為在急性心肌梗死發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用,是AMI病程進(jìn)展中重要的炎性標(biāo)志物。目前糖尿病易誘發(fā)起動(dòng)脈粥樣硬化已被公認(rèn)。然而高糖時(shí)MMP-9在血漿及組織中的表達(dá)對(duì)血栓形成、動(dòng)脈硬化斑塊不穩(wěn)定性帶來(lái)影響。通過(guò)急診支架置入血運(yùn)重建、抗血小板聚集、抗凝等治療后，MMP-9理論上應(yīng)是達(dá)峰值時(shí)間縮短，持續(xù)時(shí)間縮短，故對(duì)MMP-9的監(jiān)測(cè)是否能成為疾病預(yù)后的臨床指標(biāo)，對(duì)高危人群及早期預(yù)防帶來(lái)指導(dǎo)性的作用需進(jìn)一步研究。

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