生長(zhǎng)激素釋放肽(ghrelin)促生長(zhǎng)作用和應(yīng)用前景

來(lái)景輝 范紅結(jié)

(1.宿州職業(yè)技術(shù)學(xué)院動(dòng)物科學(xué)系，宿州 234101;2.南京農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院，南京 210095)

生長(zhǎng)激素釋放肽(ghrelin)是生長(zhǎng)激素促分泌素受 體 (grow th hormone secretagogue receptor，GHSR)的內(nèi)源性配體。1999年 Kojima等［1］首次從大鼠胃組織中發(fā)現(xiàn)這一含28個(gè)氨基酸殘基的內(nèi)源性多肽。ghrelin與位于下丘腦的GHSR結(jié)合后，產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，刺激垂體前葉釋放生長(zhǎng)激素(grow th hormone，GH)，調(diào)節(jié)機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育與能量平衡。此外，ghrelin在心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、碳水化合物代謝等方面也起到重要作用。本文就ghrelin、GHSR及對(duì)動(dòng)物促生長(zhǎng)的作用作一綜述。

1 ghrelin及其受體

1.1 ghrelin的結(jié)構(gòu)與分布

ghrelin是 Kojima等［1］在小鼠和人胃內(nèi)分泌細(xì)胞及下丘腦弓狀核中發(fā)現(xiàn)的，是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一的GHSR天然配體，它含有28個(gè)氨基酸殘基，分子量為3 314。人和大鼠的ghrelin前體蛋白由117個(gè)氨基酸組成，N端前23肽呈現(xiàn)分泌信號(hào)肽的特征;ghrelin的N端前4個(gè)氨基酸片段為其最小的活性中心，C末端的P-R結(jié)構(gòu)(脯氨酸-精氨酸)為其識(shí)別部位［1］。人和大鼠的ghrelin只有2個(gè)氨基酸不同，編碼基因序列有82.9%的同源性。ghrelin在體內(nèi)有2種分泌形式:一種是ghrelin N端第3位絲氨酸發(fā)生了辛酰基化，另一種是該部位沒(méi)有發(fā)生辛酰基化。ghrelin N端第3位絲氨酸是其發(fā)揮生物學(xué)功能的實(shí)質(zhì)部位。最初的研究認(rèn)為去辛?；痝hrelin(des-acyl ghrelin)不具備生物學(xué)活性，最新研究發(fā)現(xiàn)，去辛?；托刘；膅hrelin均能夠促進(jìn)脊索神經(jīng)上皮的增殖;去辛?；痝hrelin具有內(nèi)分泌功能，能促進(jìn)細(xì)胞增殖，具有抗凋亡作用［2］。

ghrelin廣泛表達(dá)于多種組織器官，包括胃、腸道、胰腺、腎臟、胎盤、睪丸、下丘腦及垂體等，其中在胃的表達(dá)量最高，約占全身的20%，主要由胃體黏膜組織中的ghrelin細(xì)胞分泌產(chǎn)生［3］。該細(xì)胞是一種內(nèi)分泌細(xì)胞，呈緊密型，與胃腔不連續(xù)，接受胃腔的物理刺激或基底部的化學(xué)刺激，或者接受兩者刺激。在腸內(nèi)，ghrelin的濃度從十二指腸到結(jié)腸逐漸地減少。下丘腦的神經(jīng)元到鄰近的第3腦室之間的背側(cè)，腹側(cè)室旁核和弓形的下丘腦神經(jīng)核也發(fā)現(xiàn)存在ghrelin，此外在唾液中也檢測(cè)到ghrelin 的存在［4］。

1.2 GHSR 及分布

GHSR是一種孤核的G蛋白耦聯(lián)受體，除主要存在于嚙齒動(dòng)物和人的垂體、胃部外，還廣泛分布于外周組織、腦、腸、腎臟、胰臟、心臟、脂肪組織等［5］，GHSR分布的廣泛性對(duì) ghrelin及其受體的多種生物學(xué)功能起重要作用。GHSR結(jié)構(gòu)編碼基因組在不同物種中高度保守，其氨基酸排列順序與胃動(dòng)素基因相關(guān)肽的G蛋白偶聯(lián)蛋白受體有52%同源性。GHSR按不同的外顯子編碼分為la型和lb型，其中GHSR-la是ghrelin功能性受體，該受體與ghrelin結(jié)合后激活磷脂酶C(PLC)、三磷酸肌醇(IP3)、蛋白激酶C(PKC)等發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［6］。而非功能性受體 GHSR-lb無(wú)生物學(xué)活性。

2 ghrelin對(duì)動(dòng)物生長(zhǎng)的作用

2.1 促進(jìn)GH的分泌

ghrelin是生長(zhǎng)軸上的重要高位調(diào)節(jié)因子之一，有很強(qiáng)的促GH釋放的作用，且呈劑量依賴性。Date等［7］發(fā)現(xiàn)給小鼠腦室內(nèi)注射ghrelin可引起血漿GH水平增高，15～20 m in即達(dá)到高峰，60 m in又回到基礎(chǔ)水平。但持續(xù)腦室泵入ghrelin 12 d，只有前6 d血漿GH水平增高，這表明ghrelin只刺激GH的釋放，而不能促進(jìn)其合成。Takaya等［8］研究也證明了ghrelin只刺激GH的釋放，而不能促進(jìn)其合成這一結(jié)果。

垂體GH的脈沖式釋放主要受下丘腦的生長(zhǎng)激素釋放激素(grow th hormone releasing hormone，GHRH)、生長(zhǎng)抑素(Somatostatin，SS)、ghrelin 3 個(gè)因子調(diào)節(jié)。對(duì)GH的分泌，GHRH起促進(jìn)作用，SS起抑制作用，ghrelin可與GHRH協(xié)同起到促進(jìn)作用，三者在下丘腦形成局部神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)反饋環(huán)。在調(diào)節(jié)GH分泌的系統(tǒng)中，GHRH與其受體結(jié)合，增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平;ghrelin與其受體結(jié)合，K+通道的去極化和抑制，引起細(xì)胞內(nèi)IP3濃度升高，細(xì)胞內(nèi)的Ca2+濃度升高，最終刺激GH的分泌。

2.2 增加食欲、促進(jìn)攝食

ghrelin可以增加食欲，提高動(dòng)物攝食。Nakazato等［9］發(fā)現(xiàn)，給自由采食的小鼠腦室和靜脈注射ghrelin，可強(qiáng)烈刺激小鼠攝食，增加體重。ghrelin調(diào)節(jié)動(dòng)物的攝食主要通過(guò)以下2種途徑。

ghrelin通過(guò)激活神經(jīng)肽Y(neuropeptide Y，NPY)和刺鼠相關(guān)蛋白(agouti gene-related protein，AGRP)調(diào)節(jié)攝食。NPY和AGRP是下丘腦弓狀核中的有效食欲刺激物，ghrelin能增強(qiáng)NPY及AGRP基因編碼，它能夠刺激下丘腦弓狀核中產(chǎn)生NPY和AGRP的神經(jīng)元進(jìn)而釋放更多的NPY和AGRP。瘦素(leptin)可以直接抑制動(dòng)物下丘腦釋放NPY，試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)ghrelin可以阻斷l(xiāng)eptin引起的食欲降低，意味著ghrelin和leptin在攝食調(diào)節(jié)中有競(jìng)爭(zhēng)性互作［9］。

ghrelin通過(guò)激活食欲素(orexin)神經(jīng)元調(diào)節(jié)攝食。ghrelin與下丘腦外側(cè)的GHSR-la結(jié)合后，激活orexin產(chǎn)生神經(jīng)元，促進(jìn)orexin的釋放，而orexin是下丘腦外側(cè)重要的食欲調(diào)節(jié)因子，包括orexin-A和orexin-B，從而促進(jìn)動(dòng)物的攝食。

2.3 調(diào)節(jié)能量平衡，增加脂肪積聚

ghrelin還在胃、下丘腦、垂體相互之間提供內(nèi)分泌聯(lián)系，參與能量平衡的調(diào)節(jié)。脂肪細(xì)胞分泌的leptin能將脂肪儲(chǔ)存的信號(hào)傳給大腦，從而抑制攝食及脂肪貯積，而ghrelin被發(fā)現(xiàn)與leptin的作用相反，是一個(gè)可增加攝食和脂肪存積的外周激素信號(hào)。試驗(yàn)證實(shí)，通過(guò)給小鼠和大鼠注射ghrelin，可使動(dòng)物因?qū)χ纠玫臏p少而引起體重增加，呈劑量依賴性。給GH缺乏的大鼠注射ghrelin依然可以得到上述結(jié)果，這些研究結(jié)果表明，ghrelin除對(duì)GH的分泌進(jìn)行調(diào)節(jié)外還參與對(duì)能量平衡的調(diào)節(jié)，能導(dǎo)致動(dòng)物體內(nèi)脂肪組織增多、體重增加，使機(jī)體處于合成代謝增強(qiáng)的能量正平衡狀態(tài)［10］。另一方面，ghrelin亦可直接作用于胰腺的內(nèi)分泌部、肝臟和脂肪組織，進(jìn)而影響機(jī)體的能量平衡。

2.4 增加胃酸的分泌、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)

ghrelin可以增強(qiáng)胃動(dòng)素(motilin)和胃泌素的作用，通過(guò)調(diào)節(jié)胃酸的分泌、促進(jìn)消化酶分泌、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)等來(lái)提高動(dòng)物體的生產(chǎn)性能。

ghrelin經(jīng)迷走神經(jīng)參與胃酸分泌的中樞和外周調(diào)節(jié)。該作用與組胺對(duì)壁細(xì)胞的泌酸刺激作用無(wú)關(guān)［11］。有研究表明，腸系膜神經(jīng)叢上也有g(shù)hrelin及其受體的分布，參與胃酸分泌的外周調(diào)節(jié)［12］。

ghrelin的結(jié)構(gòu)與功能和motilin類似，可誘發(fā)消化期間移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)(MMC)Ⅲ期運(yùn)動(dòng)，加速胃的排空和小腸內(nèi)容物的通過(guò)［13］。但研究發(fā)現(xiàn)，ghrelin的促胃腸動(dòng)力作用，不是通過(guò)刺激motilin釋放引起的。ghrelin與motilin兩者作用機(jī)制不同，推測(cè)兩者有協(xié)同作用，共同誘發(fā)MMC，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)［14］。另有報(bào)道，在大鼠體外試驗(yàn)中，ghrelin通過(guò)激活膽堿能和速激肽能神經(jīng)元途徑促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，可見(jiàn)這一作用受到多種途徑調(diào)節(jié)［15］。

3 ghrelin在動(dòng)物生產(chǎn)中的應(yīng)用前景

動(dòng)物的生長(zhǎng)與生長(zhǎng)激素的分泌、營(yíng)養(yǎng)的攝取、飼料的消化吸收等因素密切相關(guān)，在動(dòng)物生產(chǎn)上，如何有效地提高動(dòng)物采食量及增重是動(dòng)物生產(chǎn)中倍受關(guān)注的問(wèn)題。ghrelin的發(fā)現(xiàn)使我們重新認(rèn)識(shí)生長(zhǎng)激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)、動(dòng)物的采食、胃腸功能等調(diào)節(jié)機(jī)制。隨著對(duì)ghrelin結(jié)構(gòu)和功能的深入研究，其產(chǎn)生部位、作用方式、在內(nèi)分泌系統(tǒng)中的作用、對(duì)食欲、胃腸道和心血管的影響，以及在能量代謝方面的作用機(jī)制將被進(jìn)一步闡明。因此，在動(dòng)物生產(chǎn)上對(duì)ghrelin的深入研究對(duì)提高畜禽胴體品質(zhì)、動(dòng)物生產(chǎn)性能等方面具有較高的應(yīng)用價(jià)值。

4 小結(jié)

由于ghrelin被發(fā)現(xiàn)不久，在動(dòng)物生產(chǎn)上的研究還剛剛起步，許多研究尚待進(jìn)一步開(kāi)展。如:營(yíng)養(yǎng)素與ghrelin分泌之間的關(guān)系;ghrelin飼料添加劑的開(kāi)發(fā)與利用;ghrelin飼料添加劑對(duì)畜禽胴體品質(zhì)的影響;如何通過(guò)生物技術(shù)手段開(kāi)發(fā)更有效、更安全的ghrelin相關(guān)的生物制品等來(lái)調(diào)控動(dòng)物的生長(zhǎng)，提高動(dòng)物的生產(chǎn)性能等?？傊琯hrelin對(duì)動(dòng)物的促生長(zhǎng)作用在動(dòng)物生產(chǎn)中有著廣泛的應(yīng)用前景。

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