老年前列腺癌患者去勢(shì)治療對(duì)血管舒張功能及頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的影響

周 萍 富 路 王秋君 朱秀英 (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，黑龍江 哈爾濱 50086)

近來(lái)研究表明，男性性激素水平下降與動(dòng)脈粥樣硬化和心血管疾病發(fā)病率升高有關(guān)，睪酮可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化的各個(gè)環(huán)節(jié)，如血脂代謝、凝血功能、炎癥因子等〔1〕，血管內(nèi)皮功能受損是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)步驟，而頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(ⅠMT)是全身動(dòng)脈粥樣硬化的窗口，本文用血管外超聲測(cè)量?jī)?nèi)皮依賴(lài)性舒張和非依賴(lài)性血管舒張功能和頸總動(dòng)脈ⅠMT，旨在探討男性激素對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的可能影響。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象及分組 2005年1月至2010年1月在我院泌尿外科明確診斷原發(fā)性局限性前列腺癌并行前列腺及睪丸全切至少1年的患者32例，經(jīng)胸部X線(xiàn)、腹部B超、血液生化、前列腺特異抗原、腫瘤抗原因子、骨掃描等檢查除外其他部位惡性腫瘤及前列腺癌轉(zhuǎn)移(CAS組);同期單純前列腺肥大局部前列腺切除患者32例(PH組);年齡匹配的對(duì)照組30例。所有入選對(duì)象均無(wú)已知糖尿病史，除外惡性腫瘤、急性感染、急性心力衰竭、急性創(chuàng)傷、肝腎功能不全及貧血等疾病，未接受激素等藥物治療。

1.2 主要試劑和實(shí)驗(yàn)儀器 TT、FT、ET-1用放射免疫法(北京華英生物公司)，NO用硝酸還原酶法測(cè)定(南京建成生物工程研究所)，脂聯(lián)素用夾心法測(cè)定(美國(guó)R＆D公司);心臟彩色多普勒超聲儀(VⅠVⅠD FⅠVE USGE 公司)。

1.3 血液標(biāo)本采集及生化指標(biāo)測(cè)定 禁食12 h后相同條件下由專(zhuān)人測(cè)量身高、體重、血壓、腰圍(肋弓下緣和髂骨棘最高點(diǎn)連線(xiàn)的中點(diǎn))、臀圍(股骨大轉(zhuǎn)子水平)，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMⅠ)和腰臀比(WHR);清晨6:00取空腹靜脈血6 ml收集血清，血脂血糖送生化室檢測(cè)，其余血清凍存于-80℃待測(cè)。

1.4 頸動(dòng)脈檢測(cè) 受試者休息15 min后平臥，頭頸仰伸暴露頸總動(dòng)脈，測(cè)量頸總動(dòng)脈(距分叉部位下1 cm)內(nèi)膜中層厚度(ⅠMT)，取雙側(cè)平均值作為測(cè)量值。如頸動(dòng)脈分叉部位下1～2 cm處有斑塊，則在斑塊近端鄰近位置進(jìn)行測(cè)量，取3次測(cè)量平均值。

1.5 血管內(nèi)皮功能檢測(cè) 參照Celermajer方法〔2〕，用7 MHz線(xiàn)陣探頭，同步記錄心電圖，被檢者仰臥右上肢外展15°掌心向上，二維成像掃描右臂肱動(dòng)脈縱切面，于心電R波頂點(diǎn)心室舒張期測(cè)量肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)，取3個(gè)心動(dòng)周期的平均值，然后進(jìn)行反應(yīng)性充氣，將血壓計(jì)袖帶縛于前臂，充氣加壓至200～220 mmHg，持續(xù)4 min后迅速放氣，30～60 s內(nèi)測(cè)定肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)，此后10～15 min血管復(fù)原，獲取另外靜息掃描圖，舌下含服硝酸甘油5 mg，3 min后測(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D2)，整個(gè)過(guò)程探頭處于固定位置，充氣后反應(yīng)性血管內(nèi)徑變化率(FMD)，%FMD=(D2-D1)/D1×100%，代表內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能，硝酸甘油介導(dǎo)的血管變化率(%NⅠD)=(D2-D0)/D0×100%，代表非內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張功能。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 所有數(shù)據(jù)用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用±s表示，組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)檢驗(yàn)用Pearson's相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 研究對(duì)象一般資料比較 三組間平均年齡、吸煙史、BMⅠ、血壓、空腹血糖和ET-1無(wú)差異(P＞0.05);CAS組與對(duì)照組比較血清TT明顯降低(P＜0.001);FT顯著降低(P＜0.001)，PH組和對(duì)照組激素水平在正常范圍;CAS組與對(duì)照組比較，WHR顯著增高(P＜0.05);脂聯(lián)素降低(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 去勢(shì)對(duì)頸動(dòng)脈ⅠMT、肱動(dòng)脈血管舒張功能以及血管活性物質(zhì)的影響 CAS組與對(duì)照組比較NO水平增高(P＜0.01)，頸動(dòng)脈ⅠMT增厚(P＜0.05)，肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(%FMD)減低(P＜0.05)，ET-1水平及硝酸甘油介導(dǎo)的血管舒張功能(%NⅠD)組間無(wú)明顯差異(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 相關(guān)性分析 Pearson's相關(guān)分析顯示，%FMD分別與TT和FT正相關(guān)(r=0.496，P=0.031和 r=0.467，P=0.044);ⅠMT分別與FT負(fù)相關(guān)(r=-0.382，P＜0.05)、與脂聯(lián)素負(fù)相關(guān)(r=-0.623，P=0.01)，與 ET 正相關(guān)(r=0.527，P=0.036);此外，脂聯(lián)素分別與TT和FT正相關(guān)(r=0.706，P=0.002 和 r=0.535，P=0.033)，與 ⅠMT 負(fù)相關(guān)(r=-0.623，P=0.01)。

表1 組間激素水平及代謝指標(biāo)一般情況比較(±s)

表1 組間激素水平及代謝指標(biāo)一般情況比較(±s)

與對(duì)照組比較:1)P ＜0.001，2)P ＜0.01，3)P ＜0.05

指標(biāo)CAS(n=32)PH(n=32)對(duì)照組(n=30)年齡(歲)72.5±6.62 69.5±2.91 68.5±4.83 SBP(mmHg) 127.2±6.6 120.0±10.0 122.7±8.8 DBP(mmHg) 81.8±4.73 79.2±7.13 80.5±5.6 BMⅠ(kg/m2) 25.6±2.5 23.6±3.1 22.7±1.4 WHR 1.14±0.182) 0.94±0.24 0.96±0.15 TT(ng/dl) 103.1±63.321)326.52±78.6312.45±86.9 FT(pg/ml) 10.90±3.271)19.02±2.35 18.55±3.49 E2(pg/ml) 63.9±75.4 72.8±24.2 75.0±32.3 TG(mmol/L) 2.1±0.722) 1.63±0.74 1.65±0.68 TC(mmol/L) 5.43±0.71 5.36±0.81 5.32±0.96 HDL-C(mmol/L) 1.29±0.373) 1.42±0.48 1.40±0.39 LDL-C(mmol/L) 3.3±0.78 2.48±1.23 3.32±1.13 HDL/LDL 0.39±0.09 0.40±0.12 0.35±0.16 ApoA(mmol/L) 1.42±0.27 1.37±0.33 1.40±0.29 ApoB(mmol/L) 0.80±0.18 1.10±0.46 0.79±0.28 ApoA/ApoB 1.87±0.51 1.46±0.51 1.76±0.47 LPa(mmol/L) 25.7±16.53)20.21±18.7 20.06±15.9 FPG(mmol/L) 5.29±0.42 5.13±0.48 4.97±0.57ⅠNS(μU/dl) 11.62±4.92 8.08±4.13 8.08±4.13脂聯(lián)素(mg/L) 1.43±0.593) 2.18±0.86 2.48±1.23 PSA(ng/ml) 7.34±7.77 6.51±6.57 5.30±5.34吸煙史(現(xiàn)在/過(guò)去/從未)6/16/10 7/13/12 5/14/12

表2 兩組血管活性物質(zhì)頸總動(dòng)脈IMT和肱動(dòng)脈血管舒張功能比較(±s)

表2 兩組血管活性物質(zhì)頸總動(dòng)脈IMT和肱動(dòng)脈血管舒張功能比較(±s)

與對(duì)照組比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01

組別 n NO(μmol/L)ET-15(pg/ml)ⅠMT(mm)%FMD %NⅠD CAS組 32 103.7±29.92)63.7±20.8 0.94±0.091)4.36±2.801)8.47±4.17 PH組 32 94.76±26.81)68.4±19.4 0.89±0.13 4.461±2.89 8.61±4.86對(duì)照組 30 84.78±24.9 66.4±16.4 0.84±0.08 4.61±2.39 8.63±4.54

3 討論

前列腺癌是老年男性常見(jiàn)腫瘤，雄激素剝脫的去勢(shì)療法(ADT)包括:外科手術(shù)去勢(shì)，促性腺激素釋放激素促效劑(Gn-RH agonists)，雄激素受體拮抗劑，常用于治療局限和轉(zhuǎn)移性前列腺癌，是導(dǎo)致男性性腺功能減退的典型模型。最近資料顯示，性腺功能減退的男性具有較高的心血管疾病死亡率，不依賴(lài)于多種危險(xiǎn)因素和若干環(huán)境條件〔3〕;鹿特丹研究〔4〕顯示低濃度內(nèi)源性雄激素增加老年男性動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)性，因此推測(cè)雄激素去除對(duì)心血管的不利作用可能是潛在的原因。English等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)，男性冠心病患者血清FT、生物有效性睪酮及游離睪酮指數(shù)顯著低于非冠心病男性患者;Dobrzycki等〔6〕研究顯示，冠心病患者血清TT、FT和E2水平均明顯低于非冠心病患者，冠心病患者血清T水平與冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重程度負(fù)相關(guān)，血清FF低的患者左心室射血分?jǐn)?shù)低，推測(cè)睪酮可能參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。

關(guān)于睪酮與頸動(dòng)脈ⅠMT關(guān)系的報(bào)道不完全一致，Hak等〔4〕根據(jù)主動(dòng)脈鈣化積分判定AS程度，研究?jī)?nèi)源性激素與老年人AS關(guān)系，結(jié)果表明老年男性血清TT與動(dòng)脈粥樣硬化顯著獨(dú)立負(fù)相關(guān);Makinen等〔7〕研究顯示男性更年期人群頸動(dòng)脈粥樣硬化程度增加;Fukui等〔8〕研究血清T水平和2型糖尿病男性頸動(dòng)脈ⅠMT及PS關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血清FT與頸動(dòng)脈ⅠMT及PS均顯著負(fù)相關(guān)，經(jīng)多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，僅FT、SBP與頸動(dòng)脈 ⅠMT獨(dú)立相關(guān)，F(xiàn)T、BMⅠ和SBP與PS獨(dú)立相關(guān)，而TT與頸動(dòng)脈ⅠMT及PS無(wú)明顯相關(guān)。本研究顯示，老年前列腺癌去勢(shì)治療后與對(duì)照組比較頸動(dòng)脈ⅠMT明顯增厚，且分別與FT、脂聯(lián)素負(fù)相關(guān)，與ET正相關(guān)，進(jìn)一步證明睪酮水平降低可能直接參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展，而生理水平的睪酮對(duì)男性心血管系統(tǒng)有保護(hù)作用。

血管內(nèi)皮細(xì)胞受損是動(dòng)脈粥樣硬化的啟動(dòng)步驟，血管內(nèi)皮細(xì)胞功能下降會(huì)引起正常的抗凝、抗細(xì)胞黏附、抗氧化功能降低從而引發(fā)一系列反應(yīng)。研究表明睪酮水平降低與%FMD降低明顯相關(guān)，而與%NTG無(wú)相關(guān)性〔9〕;相反報(bào)道認(rèn)為，在性功能減退男性和治療性睪酮水平低的男性中，%FMD顯著增強(qiáng)，而雄激素替代后血管反應(yīng)降低〔10〕，多元線(xiàn)性回歸分析顯示，睪酮水平和%FMD在性腺功能減退范圍內(nèi)明顯負(fù)相關(guān)，但在性腺功能正常范圍內(nèi)未見(jiàn)明顯相關(guān)，LDL-C和老齡與%FMD明顯降低相關(guān)〔10〕;Ebenbichler等〔11〕觀(guān)察到，在使用高劑量促同化激素的男性運(yùn)動(dòng)員中%FMD顯著降低;相反Kang等〔12〕報(bào)道，男性冠心病患者12 w口服睪酮治療與安慰劑比較增加血流和硝酸酯類(lèi)介導(dǎo)的肱動(dòng)脈舒張，然而治療后治療組睪酮水平未增加到明顯水平;上述研究結(jié)論是不一致的，原因可能與所用睪酮的劑量不同以及疾病狀態(tài)有關(guān)。本研究顯示，去勢(shì)后%FMD與對(duì)照組比較顯著減低，%FMD分別與TT和FT正相關(guān);而%NⅠD則未檢出明顯變化及相關(guān)性。此外，本研究顯示，去勢(shì)后反應(yīng)血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)NO水平增高，而ET-1水平未見(jiàn)明顯變化，與Kumanov等〔13〕男性性腺水平低下患者血漿ET-1水平增高的結(jié)論不一致;去勢(shì)組脂聯(lián)素水平較對(duì)照組明顯降低，且與TT和FT水平正相關(guān)，同時(shí)，脂聯(lián)素與ⅠMT正相關(guān)。睪酮可能通過(guò)對(duì)血管壁緊張性的直接影響或通過(guò)對(duì)血管活性物質(zhì)的間接作用調(diào)節(jié)血管舒張功能，從而參與調(diào)節(jié)AS的發(fā)生和發(fā)展。

1 Wu FC，von Eckardstein A.Androgens and coronary artery disease〔J〕.Endocr Rev，2003;24(2):183-217.

2 Celermajer DS，Sorensen KE，Gooch VM，et al.Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis〔J〕.Lancet，1992;340(8828):1111-5.

3 Laughlin G，Barrett-Connor E，Bergstrom J，et al.Low serum testosterone and mortality in older men〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2008;93(1):68-75.

4 Hak AE，Witteman JC，de Jong FH，et al.Low levels of endogenous androgens increase the risk of atherosclerosis in elderly men:the Rotterdam study〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2002;87(8):3632-9.

5 English KM，Mandour O，Steeds RP，et al.Men with coronary artery disease have lower levels of androgens than men with normal coronary angiograms〔J〕.Eur Heart J，2000;21(11):890-4.

6 Dobrzycki S，Serwatka W，Nadlewski S，et al.An assessment of correlations between endogenous sex hormone levels and the extensiveness of coronary heart disease and the ejection fraction of the left ventricle in males〔J〕.J Med Ⅰnvest，2003;50(3-4):162-9.

7 M?kinen J，J?rvisalo MJ，P?ll?nen P，et al.Ⅰncreased carotid atherosclerosis in andropausal middle-aged men〔J〕.J Am Coll Cardiol，2005;45(10):1603-8.

8 Fukui M，Soh J，Tanaka M，et al.Low serum testosterone concentration in middle-aged men with type 2 diabetes〔J〕.Endocr J，2007;54(6):871-7.

9 Akishita M，Hashimoto M，Ohike Y，et al.Low testosterone level is an independent determinant of endothelial dysfunction in men〔J〕.Hypertens Res，2007;30(11):1029-34.

10 Zitzmann M，Brune M，Nieschlag E，et al.Vascular reactivity in hypogonadal men is reduced by androgen substitution〔J〕.J Clin Endocrinol Metab，2002;87(11):5030-7.

11 Ebenbichler CF，Sturm W，G?nzer H，et al.Flow-mediated，endotheliumdependent vasodilatation is impaired in male body builders taking anabolic-androgenic steroids〔J〕.Atherosclerosis，2001;158(2):483-90.

12 Kang SM，Kim JY，Chung N，et al.Effect of oral administration of testosterone on brachial arterial vasoreactivity in men with coronary artery disease〔J〕.Am J Cardiol，2002;89(8):862-4.

13 Kumanov P，Janvier S，Colin A，et al.Ⅰncreased plasma endothelin levels in patients with male hypogonadism〔J〕.Andrologia，2002;34(1):29-33.