三陰乳腺癌靶向治療的研究進(jìn)展

程 雷，王洪江 綜述

(大連醫(yī)科大學(xué) 附屬第一醫(yī)院 普外科，遼寧 大連 116011)

每年全世界有大約一百萬的乳腺癌新增病例，其中超過170000的患者是三陰性乳腺癌[1]。三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)已經(jīng)成為國(guó)際上乳腺癌研究的新熱點(diǎn)。三陰性乳腺癌即表現(xiàn)為雌激素受體( estrogen receptor,ER)孕激素受體(progesterone receptor，PR) 和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)均表達(dá)缺失的乳腺癌，大約75%的三陰乳腺癌屬Basal-like型乳腺癌[2]。TNBC由于具有特殊臨床生物學(xué)行為，如侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)早、進(jìn)展快、生存時(shí)間短等特點(diǎn)而引起越來越多的重視。并且對(duì)大多數(shù)內(nèi)分泌治療及針對(duì)HER-2過表達(dá)和雌孕激素受體表達(dá)陽性的乳腺癌的靶向治療不敏感，預(yù)后較其他類型乳腺癌差。目前，尋找TNBC新的治療靶點(diǎn)成為國(guó)際上乳腺癌研究的新熱點(diǎn)。本文就相關(guān)的研究進(jìn)展綜述如下。

1 三陰性乳腺癌的病理和分子生物學(xué)特性

根據(jù) cDNA微陣列技術(shù)Perou等[3,4]將乳腺癌分為5個(gè)亞型：(1) normal breast-like,(2) luminal A,(3)luminal B,(4) HER2-positive/ER-negative 和 (5) basal-like。最后一種類型的特征是特異性表達(dá)CK5 ，CK6 和表皮生長(zhǎng)因子受體epidermal growth factor receptor (EGFR)，CK14,CK8/CK18,p63,P-cadherin,vimentin,c-Kit,和其它生長(zhǎng)因子例如胰島素樣生長(zhǎng)因子受體insulin-like growth factor receptor (IGFR)。盡管basal-like 乳腺癌和TNBC 經(jīng)常被互換應(yīng)用，但是它們不是同義詞，TNBC是指雌激素受體(estrogen receptor,ER) 孕激素受體(progesterone receptor，PR) 和人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)均表達(dá)缺失的乳腺癌，而basal-like 乳腺癌是分子生物學(xué)cDNA微陣列分類的，大約75%的TNBC屬于basal-like 類型[5]。

2 三陰性乳腺癌的臨床特點(diǎn)和預(yù)后

TNBC非洲裔美國(guó)婦女高發(fā)，患者多為絕經(jīng)前婦女，最近的1份報(bào)告顯示非洲裔美國(guó)婦女中乳腺癌患者中39%是TNBC，而在非非洲裔美國(guó)婦女中比例是15%[6，7]。國(guó)內(nèi)各地區(qū)報(bào)道的比例差別也很大，乳腺癌在所有乳腺癌類型中大約在6%～24%之間。而且TNBC好發(fā)于年輕女性[8，9]。TNBC生物學(xué)特性具有侵襲性強(qiáng)、復(fù)發(fā)早、進(jìn)展快、生存短等特點(diǎn)。盡管有些研究顯示TNBC相比較其它類型乳腺癌化療敏感，TNBC的預(yù)后卻非常差[10]。另外，和其它類型的乳腺癌相比，TNBC較早發(fā)生局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移率高于骨轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率也較高[11，12]。

3 三陰性乳腺癌的靶向治療

傳統(tǒng)的腫瘤治療模式(手術(shù)、放療、化療)依然是目前腫瘤治療的主要手段。然而，隨著對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡的分子機(jī)制研究的深人，伴隨著分子生物學(xué)革命性的進(jìn)展，腫瘤的治療已進(jìn)人生物治療時(shí)代，使人類靶向性治療腫瘤成為可能。靶向治療用腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)，而正常細(xì)胞很少或不表達(dá)的特定基因或基因的表達(dá)產(chǎn)物，形成相對(duì)或絕對(duì)靶向。最大限度地殺傷腫瘤細(xì)胞，而對(duì)正常細(xì)胞損傷很小的治療方法。乳腺癌分子靶向治療是指針對(duì)乳腺癌發(fā)生、發(fā)展有關(guān)的癌基因及其相關(guān)表達(dá)產(chǎn)物進(jìn)行治療。用于治療乳腺癌的分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細(xì)胞或相關(guān)細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來控制細(xì)胞基因表達(dá)的改變，而產(chǎn)生抑制或殺死腫瘤細(xì)胞。三陰性乳腺癌不表達(dá)ER，PR和HER-2，所以無法針對(duì)這些靶點(diǎn)進(jìn)行治療。目前，三陰性乳腺癌的靶向治療研究主要有：(1)DNA損傷修復(fù)阻斷劑，如ADP-核糖聚合酶1(PARPI)阻斷劑;(2)細(xì)胞表面受體，如EGFR、c-Kit；(3)血管表皮生長(zhǎng)因子受體vascular endothelial growth factor (VEGF) receptor 抑制劑 (4) Src 激酶抑制劑 (7) 哺乳類動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白mammalian target of rapamycin (mTOR),(8) 腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)等。

3.1 DNA損傷修復(fù)阻斷劑

DNA損傷修復(fù)阻斷劑，如ADP-核糖聚合酶1(PARP1)阻斷劑。多(ADP核糖)聚合酶(PARPs)是細(xì)胞內(nèi)DNA損傷修復(fù)的重要組成部分。PARP1是PARP的家族最重要成員之一，DNA單鏈斷裂修理是通過基本的切除修理途徑，而PARP1在其中起到十分重要的作用[13-15]。在BRCA1突變的細(xì)胞中，在PARP缺失的情況下，DNA單鏈的損傷可能引起雙鏈的損傷，并且不可修復(fù)。

目前，有若干個(gè)PARP抑制劑如AZD2281H，BSI-201,olaparib (AZD2281),and veliparib (ABT-888)正在進(jìn)行臨床研究，并且它們?cè)谝欢谂R床實(shí)驗(yàn)中都獲得不錯(cuò)的效果[16]。

3.2 細(xì)胞表面受體

表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。近年來靶向EGFR藥物已成為腫瘤治療的新熱點(diǎn)。

靶向EGFR藥物主要有兩類:一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI),主要包括吉非替尼、埃羅替尼、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033;另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb),包括西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD7200等。EGFR在TNBC中的表達(dá)率超過60%。大量的體外實(shí)驗(yàn)都證明，針對(duì)EGFR的靶向治療的有效性。而在臨床實(shí)驗(yàn)中，西妥珠單抗作為EGFR的單克隆抗體，以及EGFR的酪氨酸激酶抑制劑吉非替尼和埃羅替尼，其臨床療效及對(duì)腫瘤組織中EGFR的抑制效果仍需進(jìn)一步觀察研究，臨床治療價(jià)值尚不確定，僅有少數(shù)的研究證明是有效的[17]。鑒于單獨(dú)EGFR抑制劑對(duì)腫瘤治療的不確定性，目前EGFR抑制劑聯(lián)合化療的實(shí)驗(yàn)研究也在廣泛開展。另外，Yotsumoto F等[18]的最新研究顯示肝素結(jié)合的EGFR (HB-EGF),EGFR 家族的一員，197 (CRM197),HB-EGF的特異性的抑制劑對(duì)TNBC腫瘤細(xì)胞的凋亡作用顯著，抑制腫瘤生長(zhǎng)。CRM197可以成為分子靶向治療的藥物之一。

c-Kit受體為膜酪氨酸激酶受體，介導(dǎo)AKt信號(hào)通路。c-Kit 在TNBC中也過度表達(dá)，是靶向治療另一個(gè)重要的靶點(diǎn)。其治療藥物有：伊馬替尼、舒尼替尼等，但應(yīng)用于臨床其治療效果有待于進(jìn)一步論證。

3.3 Src kinase

原癌基因c-src蛋白產(chǎn)物Src是一種酪氨酸蛋白激酶(Tyrosine protein kinase，TPK)，它有3個(gè)基本結(jié)構(gòu)域：從C-端至N-端依次為SH1、SH2，SH3,其中SHl結(jié)構(gòu)域：具酪氨酸激酶活性。Src家族包括原癌基因src、yes、lyn、fyn、lck、blk、fgr、bcd和yrk編碼蛋白，它們都有酪氨酸蛋白激酶TPK活性，共同參與細(xì)胞轉(zhuǎn)化的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程。Src作為一種非受體型的酪氨酸激酶，在乳腺癌中有過量表達(dá)，并且和腫瘤的轉(zhuǎn)移和進(jìn)展相關(guān)。針對(duì)這一靶點(diǎn)治療的研究也陸續(xù)開展。達(dá)沙替尼(dasatinib)是一個(gè)有效的口服小分子多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可以抑制5種酪氨酸激酶src家族激酶,bcr-abl、c-Kit、PDGF-β和ephrin 受體激酶，是目前研究較多的一種Src抑制劑。Finn RS和Huang等[19,20]均在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)了達(dá)沙替尼對(duì)TNBC的有效性。目前，將達(dá)沙替尼用于三陰性乳腺癌的臨床試驗(yàn)已經(jīng)開展。Finn RS等[21]的一項(xiàng)二期臨床實(shí)驗(yàn)中單獨(dú)達(dá)沙替尼對(duì)三陰性乳腺癌的有效率達(dá)到了9.3%。

3.4 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的靶向治療

在實(shí)體瘤的惡性生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移中，腫瘤的新生血管生成起著非常重要的作用，它為腫瘤的生長(zhǎng)提供了所必需的營(yíng)養(yǎng)和氧氣。VEGF作為已知最強(qiáng)的血管滲透劑和內(nèi)皮細(xì)胞特異的有絲分裂源，在內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管構(gòu)建中起著重要的作用。它的表達(dá)水平和腫瘤組織的血管化程度及惡性程度呈現(xiàn)明顯的正相關(guān)。VEGFR家族的成員包括：VEGFR1(Flt-1)、VEGFR2(KDR/Flk-1)、VEGFR3(Flt-4)。

貝伐單抗是一種針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的人源化單克隆抗體，其通過特異性地抑制配體VEGF，阻止VEGF與VEGFR-1、VEGFR-2結(jié)合來抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)，其本身沒有殺滅腫瘤的作用。它是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于臨床的腫瘤血管生成抑制劑。而且，是FDA批準(zhǔn)的聯(lián)合紫杉醇治療HER2陰性晚期乳腺癌的一線用藥。E2100三期臨床試驗(yàn)顯示：貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇與單用紫杉醇一線治療晚期已經(jīng)轉(zhuǎn)移的乳腺癌，有效率從21.2%提高到36.9%。該實(shí)驗(yàn)中91%的患者是HER2陰性，亞組分析提示對(duì)受體三陰性乳腺癌同樣有效。 一項(xiàng)研究貝伐單抗新輔助治療TNBC的三期臨床試驗(yàn)(BEATRICE)也在開展中[22]。

3.5 其它靶向治療進(jìn)展

Wang 等[23]的最新研究顯示CSPG4蛋白可以是TNBC的治療靶點(diǎn)，CSPG4單克隆抗體的抗腫瘤活性是通過多種機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。其中包括抑制TNBC腫瘤信號(hào)的傳導(dǎo)，從而對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)，分化，和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生影響。Caldas-Lopes E等[24]研究顯示熱休克蛋白90(Hsp90)抑制劑PU-H71對(duì)TNBC體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)均有良好的療效。 Samuel 介紹了聯(lián)合應(yīng)用組蛋白去乙?；缸铚┖虯ururo激酶阻滯劑可能成為治療TNBC的新藥物。Saxena 等發(fā)現(xiàn)瘦素(leptin)和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(insulin like growth factor-1,IGF-1)信號(hào)傳導(dǎo)之間能夠雙向相互作用。這種新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制很可能激活表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)，而賦予TNBC細(xì)胞的侵襲性能。采用EGFR阻滯劑來抑制瘦素和IGF-1的促進(jìn)腫瘤進(jìn)展作用，可能成為治療TNBC的新途徑。有研究者進(jìn)行體內(nèi)試驗(yàn)和離體實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)采用治療糖尿病的藥物二甲雙胍可以抑制TNBC細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，提示使用二甲雙胍可能是治療TNBC的一種新方法[25]。

4 結(jié) 語

近年，學(xué)術(shù)界開始關(guān)注三陰乳腺癌這組特殊人群。由于其多見于年輕患者， 分級(jí)較高，侵襲性強(qiáng)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著增高，而又缺乏足夠認(rèn)識(shí)，目前仍無針對(duì)性治療措施，治療選擇少，又無適合的內(nèi)分泌和靶向治療。因此，分子靶向治療將是未來乳腺癌基礎(chǔ)和臨床研究的重點(diǎn)，將改變?nèi)橄侔┲委煹呐R床模式。

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