國(guó)內(nèi)耐藥肺炎鏈球菌的流行現(xiàn)狀

姚開虎，張敬仁

肺炎鏈球菌是人類感染性疾病的重要病原，易感者多為兒童和老年人。該菌可引起中耳炎、鼻竇炎和肺炎，乃至更為嚴(yán)重的侵襲性肺炎鏈球菌疾?。╥nvasive pneumococcal disease,IPD），包括膿胸、菌血癥、膿毒癥和腦膜炎等。WHO 估計(jì)每年約有160萬人死于肺炎鏈球菌感染，其中70 萬～100 萬為5 歲以下兒童，且多數(shù)生活在發(fā)展中國(guó)家[1]。國(guó)內(nèi)研究顯示，肺炎鏈球菌是10%～30%兒童化膿性腦膜炎的病原，也是肺炎、菌血癥的常見病原菌[2]。由于抗生素長(zhǎng)期過度使用，近年來，耐藥肺炎鏈球菌導(dǎo)致的感染增多，使得臨床可應(yīng)用的有效抗生素越來越少，不但影響臨床病原學(xué)檢測(cè)，同時(shí)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥率不斷增加，給臨床治療帶來困難[2]。本文就國(guó)內(nèi)肺炎鏈球菌耐藥現(xiàn)狀及相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 肺炎鏈球菌對(duì)青霉素敏感性判定標(biāo)準(zhǔn)的變化及其對(duì)國(guó)內(nèi)監(jiān)測(cè)結(jié)果的影響

2008年以前美國(guó)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)（Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI）根據(jù)最低抑菌濃度（minimum inhibitory concentration,MIC）值判定肺炎鏈球菌對(duì)青霉素敏感性的標(biāo)準(zhǔn)為：≤0.06 μg/ml 為敏感，0.12～1 μg/ml 為中介，≥2 μg/ml為耐藥[3]。2008年CLSI 對(duì)此進(jìn)行了修改，按青霉素使用途徑和疾病分為3 種不同的情況：胃腸外青霉素（非腦膜炎）時(shí)≤2 μg/ml 為敏感，4 μg/ml 為中介，≥8 μg/ml 為耐藥；胃腸外青霉素（腦膜炎）時(shí)≤0.06μg/ml 為敏感，≥0.12 μg/ml 為耐藥（沒有中介）；使用口服青霉素V 判定標(biāo)準(zhǔn)與2008年以前相同[4]。

青霉素敏感性判定標(biāo)準(zhǔn)的變化使得我國(guó)呼吸道分離的肺炎鏈球菌對(duì)青霉素不敏感率大幅度降低。由于國(guó)內(nèi)肺炎鏈球菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究的對(duì)象多為呼吸道標(biāo)本分離株，因此，單從流行病學(xué)監(jiān)測(cè)的耐藥率來看，肺炎鏈球菌青霉素耐藥狀況似乎不再是那么嚴(yán)重，但筆者認(rèn)為切不可被這樣的數(shù)據(jù)所蒙蔽。首先，動(dòng)態(tài)觀察到的肺炎鏈球菌耐藥增多、耐藥性增強(qiáng)的趨勢(shì)令人擔(dān)憂[5-6]。其次，國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期使用青霉素劑量偏大，當(dāng)前又普遍使用頭孢菌素類抗生素，使用新標(biāo)準(zhǔn)時(shí)非腦膜炎肺炎鏈球菌對(duì)多種頭孢菌素的耐藥率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于青霉素，這一點(diǎn)也給臨床實(shí)踐帶來了困惑。再者，要注意到新標(biāo)準(zhǔn)中腦膜炎分離株的耐藥界值較以往低，沒有中介水平的判定，只有敏感和耐藥2 個(gè)界值。

近年，國(guó)內(nèi)對(duì)肺炎鏈球菌耐藥性的監(jiān)測(cè)報(bào)告較多，有單個(gè)醫(yī)院的橫斷面調(diào)查或持續(xù)數(shù)年的監(jiān)測(cè)報(bào)告[7-8]，亦有一個(gè)地區(qū)性的或全國(guó)范圍的多中心研究[9-11]。上述由于判定界值的變化，以及檢測(cè)方法的差異，研究間不宜做直接的比較。本文僅選擇幾項(xiàng)研究來描述國(guó)內(nèi)肺炎鏈球菌耐藥性流行狀況及其特點(diǎn)。為了便于敘述，除非特別指出，下文中青霉素敏感性判定使用的是CLSI 2008年以前的標(biāo)準(zhǔn)。

2 肺炎鏈球菌的耐藥狀況

2.1 非侵襲性肺炎鏈球菌的耐藥狀況 肺炎鏈球菌曾經(jīng)對(duì)青霉素普遍敏感，但自20 世紀(jì)90年代開始，耐藥肺炎鏈球菌的流行已成為全球性問題。1983—1985年北京分離的菌株中，青霉素不敏感肺炎鏈球菌（penicillin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae,PNSP）的檢出率為6%，均為中介水平；1995—1997年增加至21%[12]；2002—2005年為21%～32%[13]；2006年達(dá)到76.2%，其中47.6%為耐藥[6]。近期多中心的耐藥監(jiān)測(cè)提示肺炎鏈球菌耐藥狀況的確不容樂觀。2005—2006年，8個(gè)城市9 家醫(yī)院參與的一項(xiàng)研究（以下稱八地監(jiān)測(cè)）發(fā)現(xiàn)[14]，從5 歲以下患兒收集到臨床分離的451 株肺炎鏈球菌（包括侵襲性菌株31 株）中，青霉素耐藥率達(dá)到64.3%、中介率為17.6%，頭孢克洛、頭孢曲松的中介率/耐藥率分別為3.8%/79.5%、8.1%/28.4%。相對(duì)較為敏感的阿莫西林克拉維酸中介率/耐藥率也達(dá)到12.1%/23.9%。2006—2008年在北京、天津、上海、廣州和深圳5 家兒童醫(yī)院開展的住院肺炎流行病學(xué)研究（以下稱五地監(jiān)測(cè)，338 株）發(fā)現(xiàn)，青霉素中介率/耐藥率為65.2%/22.2%，對(duì)頭孢呋辛、頭孢曲松、阿莫西林的中介率/耐藥率分別為13.3%/69.2%、18.0%/4.4%和5.0%/2.7%[15]。如使用2008年新標(biāo)準(zhǔn)，青霉素耐藥率僅1.8%（無中介水平分離株）。深圳分離株中有青霉素MIC 達(dá)到256 μg/ml 的菌株，值得重視。

北京兒童醫(yī)院的連續(xù)性監(jiān)測(cè)表明，肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素的耐藥率在過去的二十多年迅速上升，1983—1985年紅霉素耐藥率僅為2%，1995—1997年達(dá)到79%[12]，2006年的數(shù)據(jù)表明100%的分離株對(duì)紅霉素耐藥[6]。五地監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示肺炎鏈球菌對(duì)紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的耐藥率為99.7%，且?guī)缀醵际菢O高水平耐藥（MIC＞256 μg/ml）[15]。八地監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示紅霉素耐藥率為95.1%，MIC50＞256 μg/ml[16]。國(guó)內(nèi)肺炎鏈球菌紅霉素耐藥機(jī)制主要為攜帶核糖體甲基化酶基因（ermB），耐藥表型為對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類和鏈陽性菌素類抗生素同時(shí)耐藥，且常為高水平耐藥，對(duì)阿奇霉素等新型大環(huán)內(nèi)酯類通常亦耐藥。

當(dāng)前有關(guān)肺炎鏈球菌耐藥率監(jiān)測(cè)對(duì)象以兒童分離菌株為主，通常兒童分離株的抗生素耐藥率高于成人病例的分離株，國(guó)內(nèi)的監(jiān)測(cè)結(jié)果也如此[10]。納入成人病例肺炎鏈球菌分離株的研究結(jié)果仍警示著耐藥肺炎鏈球菌流行。一項(xiàng)對(duì)2005—2007年14家醫(yī)院分離的997 株肺炎鏈球菌的研究提示，青霉素中介率/耐藥率為10.0%/11.4%，紅霉素的耐藥率達(dá)到86.0%[16]。近期，以下幾項(xiàng)研究采用了2008年CLSI 的判定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果提示肺炎鏈球菌的耐藥問題依然嚴(yán)峻。2009年12家教學(xué)醫(yī)院222 株非腦脊液標(biāo)本分離的肺炎鏈球菌的抗生素敏感性為：青霉素中介率/耐藥率0.5%/21.6%，頭孢克洛、頭孢曲松和阿莫西林/克拉維酸的中介率/耐藥率分別為12.2%/47.7%、16.7%/12.2%和12.2%/17.6%，紅霉素耐藥率達(dá)到90.5%，所有菌株對(duì)替考拉寧、萬古霉素和利奈唑胺敏感[17]。肖素坤等[18]對(duì)2005—2008年分離自13 家醫(yī)院的580 株肺炎鏈球菌（18 歲以上人群362 株、兒童218 株）研究發(fā)現(xiàn)，成人菌株中無青霉素耐藥株，中介率為16.0%；兒童分離株中1.8%為青霉素耐藥株，中介率為28.0%。成人分離株紅霉素耐藥率為88.9%，兒童分離株為90.4%。

肺炎鏈球菌通常對(duì)萬古霉素和氧氟沙星敏感率高，八地監(jiān)測(cè)菌株對(duì)萬古霉素、左旋氧氟沙星和莫西沙星幾乎100%敏感（僅0.2%對(duì)左旋氧氟沙星表現(xiàn)為中介）[14]。其他幾項(xiàng)監(jiān)測(cè)結(jié)果也與此相似[15-18]。目前，氯霉素、四環(huán)素和復(fù)方磺胺甲噁唑在臨床應(yīng)用已很少。氯霉素耐藥率雖然低于20 世紀(jì)80年代數(shù)據(jù)（53%）[12]，但仍在20%左右[13-15]。四環(huán)素和復(fù)方磺胺甲噁唑的耐藥率長(zhǎng)期保持在85%以上，并沒有明顯的下降傾向[13,15]，這可能與動(dòng)物使用抗生素和多重耐藥菌株的流行有關(guān)。

國(guó)內(nèi)分離的耐藥肺炎鏈球菌常常表現(xiàn)為多重耐藥（對(duì)3 種或3 種以上抗生素耐藥），不同地區(qū)監(jiān)測(cè)到的肺炎鏈球菌多重耐藥率有些差異（43.2%[17]～90.0%[14]），除與研究的宿主、監(jiān)測(cè)地區(qū)等不同有關(guān)外，亦與研究中檢測(cè)抗生素的種類相關(guān)，尤其對(duì)青霉素和（或）紅霉素耐藥的菌株，多重耐藥率高[19]。盡管當(dāng)前肺炎鏈球菌尚對(duì)萬古霉素及氧氟沙星等普遍敏感，但就其耐藥性發(fā)展的情況看，如果抗生素選擇壓力持續(xù)存在，它完全具備發(fā)展成為“超級(jí)細(xì)菌”的潛力。

2.2 侵襲性肺炎鏈球菌分離株的耐藥狀況 由于患者就診或住院前常常已經(jīng)使用抗生素等原因，國(guó)內(nèi)IPD 分離病原菌陽性率很低，因此相關(guān)研究很少。八地監(jiān)測(cè)中有31 株IPD 分離株，青霉素中介率/耐藥率為17.2%/55.2%，青霉素最大MIC 值為4 μg/ml。對(duì)阿莫西林/克拉維酸、頭孢克洛、頭孢曲松的耐藥率分別為41.3%、72.4%、38.3%；紅霉素、林可霉素、四環(huán)素耐藥率均為96.6%；復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥率為82.8%；所有分離株對(duì)萬古霉素和氧氟沙星敏感[14]。2006—2008年，北京兒童醫(yī)院牽頭收集了11 家兒童醫(yī)院或醫(yī)院兒科分離的IPD菌株171 株，包括分離自血液的103 株、自腦脊液47 株、自胸腔積液20 株和自關(guān)節(jié)腔液1 株。按CLSI 2007 標(biāo)準(zhǔn)，青霉素中介率/耐藥率為42.1%/26.3%。按CLSI 2008年標(biāo)準(zhǔn)，非腦膜炎菌株對(duì)青霉素中介率0.8%，無耐藥株；腦膜炎菌株中76.6%為耐藥株。阿莫西林敏感率高（94.7%），頭孢呋辛敏感率僅為35.1%。非腦膜炎菌株對(duì)頭孢曲松的中介率為19.4%，無耐藥株，腦膜炎菌株中介率/耐藥率高，為34.0%/29.8%。除7 株（4.1%）外，其余菌株對(duì)紅霉素高度耐藥，MIC＞256 μg/ml。29.2%的菌株對(duì)亞胺培南不敏感。超過70%的菌株對(duì)四環(huán)素和復(fù)方磺胺甲噁唑耐藥。所有的菌株均對(duì)萬古霉素和左旋氧氟沙星敏感。按照CLSI 2007年和2008年標(biāo)準(zhǔn)分析耐藥模式，多重耐藥率分別為89.5%和91.8%[20]。劉素云等[21]分析了55例IPD分離株的抗生素耐藥性，青霉素中介率為30%，耐藥率為41%，紅霉素耐藥率高達(dá)94%，多重耐藥率為89%。如按2008年標(biāo)準(zhǔn)判定，青霉素敏感率由29%提高到72%。

劉春林等[22]收集2005—2008年全國(guó)15 個(gè)地區(qū)148 株分離自血液和腦脊液等侵襲性感染部位的肺炎鏈球菌，對(duì)其中53 株19 群肺炎鏈球菌做了多位點(diǎn)序列分型，共檢出9 種序列型（sequence type，ST），其中以ST320 和ST271 為主，分別占52.8%和22.6%，兩者屬于肺炎鏈球菌分子流行病學(xué)網(wǎng)公布在亞洲廣泛流行的Taiwan19F-14 克隆復(fù)合體，說明國(guó)內(nèi)存在國(guó)際流行的耐藥克隆。

值得一提的是，上述IPD 分離株耐藥性分析結(jié)果與非侵襲性分離株的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)在使用同一標(biāo)準(zhǔn)時(shí)有很多相似之處，非IPD 分離菌株和IPD 分離菌株的常見血清型分布顯示，雖然報(bào)道的血清型排序和比例有所不同，但常見的血清型基本相同，為19F、19A、6B、23F 型等[18,20,22]。耐藥性和血清型分布的相似，說明在難以獲得IPD 菌株的情況下，對(duì)非侵襲性菌株的流行病學(xué)監(jiān)測(cè)可作為重要的替代方法，研究結(jié)果對(duì)臨床治療和預(yù)防仍然具有指導(dǎo)意義。

3 抗生素使用狀況與肺炎鏈球菌耐藥性

耐藥菌的廣泛流行與抗生素的廣泛使用密切相關(guān)。采用限定日劑量（defined daily doses，DDD）、用藥頻度（DDDs/100 患者·d）、全部抗菌藥物消耗量90%的藥品個(gè)數(shù)等指標(biāo)調(diào)查國(guó)內(nèi)兒科抗生素使用情況，表明兒科抗生素應(yīng)用非常廣泛，存在使用強(qiáng)度高、使用種類多、廣譜抗菌藥物使用多、注射用藥比例高等不合理用藥情況，新型、昂貴、廣譜的第三代頭胞菌素、β 內(nèi)酰胺類復(fù)合制劑使用頻度逐年增高[23-24]。在抗生素日益多樣化選擇下，耐藥肺炎鏈球菌得以廣泛傳播。北京兒童醫(yī)院的研究數(shù)據(jù)表明，雖然青霉素使用強(qiáng)度2000—2005年持續(xù)下降，但頭孢菌素類2000—2004年使用量增加，采取措施后，2005年使用量減少。同時(shí)監(jiān)測(cè)到PNSP 2000—2004年增加，2005年有所下降。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一直是使用強(qiáng)度最高的抗生素，肺炎鏈球菌紅霉素耐藥率也長(zhǎng)期保持在高水平（87%～94%）。1999年停用氯霉素以后，5年間肺炎鏈球菌氯霉素耐藥率從41%下降到21.5%。但同樣停用多年的四環(huán)素、磺胺甲噁唑/磺胺甲基嘧啶的耐藥率仍然保持在高水平，這可能與動(dòng)物使用抗生素有關(guān)[12]。重慶兒童醫(yī)院的研究顯示，2002—2005年，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素使用強(qiáng)度下降了51%，紅霉素耐藥依然保持在高水平（88%～96%），兩者之間沒有相關(guān)性。這一結(jié)果可能與調(diào)查抗生素使用情況僅限于一家醫(yī)院、細(xì)菌耐藥機(jī)制和多重耐藥流行及動(dòng)物使用抗生素有關(guān)[25]。

4 對(duì)國(guó)內(nèi)肺炎鏈球菌耐藥性監(jiān)測(cè)研究的幾點(diǎn)思考

合理使用抗生素的問題日益受到重視，國(guó)內(nèi)細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)報(bào)告明顯增多。但已有研究存在一些不足，將來應(yīng)盡力避免和完善。首先，國(guó)內(nèi)在肺炎鏈球菌監(jiān)測(cè)方面，侵襲性菌株的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)嚴(yán)重不足，所收集到的菌株相對(duì)于我國(guó)人口數(shù)、患者數(shù)而言過少，代表性非常有限。其次，當(dāng)前對(duì)細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)主要是以醫(yī)院為基礎(chǔ)，很少是基于人群或疾病種類的前瞻性研究。同時(shí)，監(jiān)測(cè)研究主要集中在大中城市、條件不錯(cuò)的醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院或大醫(yī)院，來自于小城市、農(nóng)村地區(qū)、基層醫(yī)院和偏遠(yuǎn)地區(qū)的研究數(shù)據(jù)少。將大中城市的研究結(jié)果推廣到小城市和基層，適用與否仍不得而知。再者，受肺炎鏈球菌感染威脅的主要人群除兒童外，還有老年人，而對(duì)于分離自這一人群的肺炎鏈球菌進(jìn)行的監(jiān)測(cè)還非常少，即使有研究納入了這一人群，也沒有對(duì)其進(jìn)行分析。此外，對(duì)造成耐藥菌普遍流行的抗生素濫用及其干預(yù)研究太少。

另一方面，研究者在分析肺炎鏈球菌耐藥性監(jiān)測(cè)資料時(shí)，應(yīng)認(rèn)識(shí)到對(duì)非侵襲性菌株（主要是鼻咽部或痰標(biāo)本分離株）耐藥性等進(jìn)行監(jiān)測(cè)的主要目的不是僅在于對(duì)肺炎等非侵襲性感染分離株進(jìn)行直接評(píng)價(jià)，更在于對(duì)侵襲性分離株耐藥性的推測(cè)和評(píng)估[26]。因此，不能否認(rèn)既往和將來鼻咽部分離株流行病學(xué)監(jiān)測(cè)的意義，應(yīng)該重視對(duì)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的全面分析和解讀。

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