針刺聯(lián)合小劑量托特羅定治療帕金森病合并膀胱過度活動癥

馮為菊 陳義良 張小莉

揚州大學醫(yī)學院附屬儀征市人民醫(yī)院 1)神經(jīng)內(nèi)科 2)針灸科 儀征 211400

帕金森病是老年期常見的神經(jīng)退行性疾病,累及黑質(zhì)、紋狀體部位的多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng),臨床醫(yī)生更多關注患者的核心運動癥狀,常常忽略非運動癥狀(NMS),然而很多患者卻認為NMS對其生活影響更為明顯,NMS癥狀通常不為多巴胺制劑改善。Chaudhuri等[1]研究發(fā)現(xiàn)PD患者夜尿增多66.7%,尿急61%,嚴重影響病人生活質(zhì)量,PD合膀胱過度活動癥(OAB)的傳統(tǒng)抗膽堿藥物托特羅定治療不良反應多,病人依從性差。我科和針灸科聯(lián)合采取針刺聯(lián)合小劑量托特羅定2005-01～2010-12對30例帕金森病合并膀胱過度活動癥治療并觀察臨床療效,總結如下。

1 對象和方法

1.1 入選標準 (1)所有患者符合原發(fā)性帕金森病的診斷標準[2];(2)年齡＜80歲;(3)Hoehn-Yah r分級1～3級;(4)符合繼發(fā)性OAB的診斷標準(有如下一項或者復合形式出現(xiàn)均可)[3]:(1)尿液:24 h排尿＞8次;夜尿＞2次;每次尿量＜200 m L,有尿不盡感。(2)尿意:急迫排尿感。(3)急迫性尿失禁:急迫排尿在未到廁所前發(fā)生尿失禁;癥狀持續(xù)＞6月以上。并簽署書面知情同意書。

1.2 排除標準 (1)繼發(fā)性帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征;(2)伴有其他中樞系統(tǒng)神經(jīng)疾病和脊髓病;(3)膀胱出口梗阻、明顯的壓力性尿失禁及泌尿系感染者;(4)有嚴重心肺疾病、嚴重肝腎功能異常及內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)疾病;(5)抗膽堿藥物禁忌和過敏者;(6)不能配合者。

1.3 分組和治療方法 符合入選的60例患者均為2005-01～2010-12我院神經(jīng)內(nèi)科住院和門診定期隨訪的患者,進行隨機對照研究。其中治療組30例,男19例,女11例,年齡(65.60±3.79)歲,病程(5.40±1.75)a,H oehn-Yahr分級(2.18±0.26)級,UPDRSⅢ評分34.88±8.49;對照組30例,男17例,女13例,年齡(61.93±3.67)歲,病程(6.40±2.15)年,Hoehn-Yah r分級(2.04±0.30)級,UPDRSⅢ評分34.13±9.87。2組性別、病程、Hoehn-Yahr分級經(jīng)過統(tǒng)計學處理,2組具有可比性(P＞0.05)。2組美多巴基礎治療量和頻次不變,治療組劑量(432±139)mg/d,對照組劑量(435±154)mg/d,2組劑量經(jīng)t檢驗,P＞0.05,具有可比性,2組治療期間停用抗膽堿藥物安坦等。治療組取穴:百會、印堂、四神聰,四神聰針尖朝百會,四穴對刺,得氣后,百會印堂接G-6805電針儀,頻率為120次/min,刺激強度以病人耐受為度,每次留針1 h,1次/d每周6次,周日休息,治療組托特羅定1 mg,2次/d,對照組托特羅定2 mg,2次/d。2組使用的托特羅定為南京美瑞制藥有限公司生產(chǎn),國藥準字H 20000602,批號一致,連續(xù)性治療6周。

1.4 觀察項目 (1)主觀癥狀(包括患者尿急、尿頻、尿失禁癥狀的改善及起效時間。癥狀改善程度分3類,無收益、收益很少、收益很多。起效時間以天數(shù)記錄)。(2)客觀癥狀(24 h平均排尿次數(shù)及尿失禁次數(shù),平均每次尿量)。(3)UPDRSⅢ評分。(4)藥物不良反應:記錄實驗室檢查、藥物不良反應以及針刺的不適反應。由兩位主管醫(yī)師記錄患者一般情況、病情變化及藥物不良反應;患者填寫治療前后的排尿日記。

1.5 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行分析處理,計數(shù)資料用χ2檢驗,計量資料使用t檢驗,以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療組和對照組治療前后排尿變化的比較 見表1。

2.2 治療組和對照組治療前后的UPDRSⅢ評分比較 見表2。

表1 2組治療前后排尿變化比較 (±s)

表1 2組治療前后排尿變化比較 (±s)

注:與本組治療前比較,﹡P＜0.01;與對照組治療后比較,﹟P＜0.05

組別平均每次尿量(m L)24 h平均排尿次數(shù)24 h平均尿失禁次數(shù)治療組(0周)124.5±31.5 13.5±2.8 0.65±1.56治療組(6周)182.4±54.5﹡﹟8.9±2.1﹡﹟0.21±0.75﹡﹟對照組(0周)126.5±30.5 12.1±2.6 0.74±2.28對照組(6周)176.8±51.6﹡9.8±1.2﹡0.29±0.98﹡

表2 2組治療前后的UPDRSⅢ評分比較 (ˉ±s)

表2 2組治療前后的UPDRSⅢ評分比較 (ˉ±s)

與本組治療前比較,*P＜0.05;與對照組治療后比較,﹟P＜0.05

組別治療前治療后治療組34.88±8.49 29.98±8.26﹡﹟對照組34.13±9.87 33.58±8.59

2.3 患者主觀評價 治療6周后,治療組19例(66.33%)受益很多,8例(26.67%)受益很少,3例(10%)無受益,對照組15例(50%)受益很多,11例(36.7%)受益很少,4例(13.33%)無受益。治療組50%的患者平均起效時間為6.2 d,對照組50%的患者平均起效時間為6 d,2組主觀受益人數(shù)和起效天數(shù)比較,統(tǒng)計學無明顯差異(P＞0.05)。

2.4 藥物不良反應 治療組與對照組不良反應分別為8.5%,41.2%。其中主要表現(xiàn)為口干、眼干及視物模糊,其次部分老年患者還有反應能力、智能及活動能力下降,對照組發(fā)生1例尿潴留,2組比較有顯著差別,對照組有1例出現(xiàn)輕度ALT和AST增高,6周治療結束后1周自行恢復正常。

3 討論

帕金森病是以運動遲緩、強直、靜止性震顫和姿勢平衡障礙為主的運動障礙疾病,但是近年來越來越多的學者在臨床工作中發(fā)現(xiàn),PD患者同時還受著許多非運動癥狀(NMS)的困擾,嚴重影響患者的生活質(zhì)量,在悉尼一項長達15～18年的隨訪顯示對多巴類藥物治療無效的NMS是導致患者致殘的主要原因[4],其中泌尿系統(tǒng)癥狀較常見,尿路刺激癥狀(尿頻、尿急及尿失禁)在PD患者中發(fā)生率為57%～83%[5],尿流動力學檢查發(fā)現(xiàn)與逼尿肌高反應有關。PD的NMS詳細的發(fā)病機制尚不清楚,多認為與非多巴胺能神經(jīng)元變性缺失有關,Braak等[6]根據(jù)Lew y小體在腦內(nèi)分布和神經(jīng)元變性和缺失范圍將PD分為6期,其中2期出現(xiàn)背縫神經(jīng)核、腳橋核、藍斑等腦干下部神經(jīng)核團病理改變,臨床上出現(xiàn)睡眠障礙和自主神經(jīng)功能障礙;但是上述分期方法并不能解釋所有的NMS,也有學者提出NMS的出現(xiàn)與基底節(jié)蒼白球丘腦下核纖維病變有關[7]。帕金森病病因可能與自由基、氧化應激反應增強等因素有關,當自由基在機體過度堆積后,就會引起脂質(zhì)過氧化等一些列損害反應,導致氧化應激的發(fā)生,損傷多巴能神經(jīng);同時鄧豪余[9]觀察PD患者腦基底節(jié)前部和皮質(zhì)局部血流灌注異常,兩側基底節(jié)的血流灌注不對稱;早在90年代持尾聰一郎[10]認為帕金森病病程中伴有大腦血供減少,提出帕金森病血流減少只是一個現(xiàn)象,它反映了在帕金森腦內(nèi)多巴胺減少的同時,病變也累及丘腦下部,并引起植物神經(jīng)功能障礙,其基礎是腦內(nèi)的遞質(zhì)系統(tǒng)的不平衡。

膀胱過度活動癥(OAB)表現(xiàn)為尿急癥狀,常伴有尿頻和夜尿,可伴或不伴有急迫性尿失禁,尿動力學上可表現(xiàn)為逼尿肌過度活動,也可表現(xiàn)為其他形式的尿道—膀胱功能功能障礙。OAB致病機制為中樞神經(jīng)系統(tǒng)、外周神經(jīng)等不同水平及膀胱平滑肌本身的抑制失控和異常興奮,PD合并OAB考慮與基底節(jié)、腦干以及腦葉功能受損有關,尿流動力學檢查發(fā)現(xiàn)與逼尿肌高反應有關。申景濤等[8]研究18F-FDG腦顯像中與儲尿刺激相關的腦功能核團分析,中樞神經(jīng)系統(tǒng)在膀胱控制排尿和儲尿中起著重要作用,在功能上分為脊髓、腦橋和腦橋以上部分。研究證實腦橋是協(xié)調(diào)儲尿和排尿的中樞,而腦橋以上部分是始動中樞,經(jīng)腦功能顯像的與排尿調(diào)控密切相關的的高級中樞核團有前額葉皮質(zhì)、下丘腦及扣帶回;在控制排尿欲時有復雜的皮質(zhì)和皮質(zhì)下結構網(wǎng)絡參與調(diào)控。PD合并OAB是由于中樞系統(tǒng)的損傷使脊髓排尿中樞脫離大腦皮質(zhì)中樞抑制,使支配尿道的外括約肌收縮的陰部神經(jīng)失去大腦皮質(zhì)支配。百會,四神聰位于顱內(nèi)旁中央小葉高級排尿中樞的頭皮反應區(qū),針刺百會、四神聰提高了大腦皮質(zhì)中樞(旁中央小葉)對排尿的調(diào)節(jié)作用,經(jīng)下行纖維至脊髓低級中樞,抑制骶髓的副交感中樞,并興奮骶髓前角的運動神經(jīng)元和腰髓的交感中樞,使逼尿肌松弛,尿道括約肌收縮。

針刺治療PD目前研究認為有效,楊丹紅等[11]研究發(fā)現(xiàn)針刺可能通過提高患者血中GSH-PX活性和降低氧化脂質(zhì)的含量,從而提高機體的抗氧化能力,達到積極防治PD的目的,亦有學者報道中藥針刺合用能提高層核內(nèi)CAT的活性,延緩PD過程,增效減毒,改善PD患者的生活質(zhì)量。姜雪梅等[12]研究發(fā)現(xiàn)頭電針可以減少PD患者紋狀體區(qū)的多巴胺轉運體(DAT)的丟失,改善紋狀體區(qū)的DAT的活性,DAT位于從黑質(zhì)投射到紋狀體的多巴能神經(jīng)末梢,在特發(fā)性PD中多巴胺細胞喪失伴隨著紋狀體區(qū)的DAT顯著丟失,DAT變化是反應多巴胺系統(tǒng)功能的重要指標。黃泳等[13]通過SPECT技術發(fā)現(xiàn)配合頭針治療PD后病重側額葉、枕葉、基底節(jié)區(qū)和小腦的rCBF有了明顯的提高。針灸對腦部血管的擴張可能通過多種途徑,但是針灸對神經(jīng)遞質(zhì)的即時調(diào)整作用,促進了丘腦下部的植物神經(jīng)中樞的遞質(zhì)平衡,可能是其作用途徑之一;此外,血管擴張本身,對帕金森病的黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)神經(jīng)元的病變恢復可能也有一定的幫助。

酒石酸托特羅定是一種抗膽堿受體拮抗劑,逼尿肌中含多種M受體亞型,主要為M 3和M 2受體,在活體膀胱中M 3起主要作用,乙酰膽堿通過M 3受體直接收縮膀胱,M 2受體通過抑制乙酰環(huán)化酶,進而抑制β受體,調(diào)節(jié)的松弛作用而達到間接收縮逼尿肌的作用,托特羅定為競爭性M受體阻滯劑,競爭性抑制乙酰膽堿與之結合,從而降低逼尿肌收縮力,抑制逼尿肌無抑制性收縮,使OAB所致癥狀得以緩解,根據(jù)文獻回顧研究表明治療OAB的的療效達60%～75%,但是不良反應為口干、便秘、視物模糊等而且對神經(jīng)科老年PD患者的智能存在一定影響,影響其活動能力,病人的耐受性和依從性較差,一定程度上限制了臨床的使用,有利于PD合并OAB患者采取針刺聯(lián)合小劑量托特羅治療,減少不良反應,提高依從性,延緩帕金森病程。

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