脂肪細胞因子與胰島素抵抗及大血管病變的相關性研究進展

孫霞，汪大望

（1.溫州醫(yī)學院附屬第五醫(yī)院 麗水市中心醫(yī)院 內分泌科，浙江 麗水 323000；2.溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 內分泌科，浙江 溫州 325000)

肥胖和糖尿病的發(fā)病率越來越高，已成為嚴重影響人類健康的公共衛(wèi)生問題。國內外許多學者所做的研究揭示：脂肪組織不僅是一個能量儲存器官，而且是一個內分泌器官，其分泌的脂肪因子通過自分泌、旁分泌、內分泌途徑在各種復雜的代謝過程中發(fā)揮作用，如糖尿病、中心性肥胖、高血壓、凝血功能異常等都與脂肪因子有關。越來越多的臨床實驗證明，多種脂肪因子、細胞因子在2型糖尿病的發(fā)病過程中發(fā)揮了一定作用。Williams等[1]認為，炎癥是引起血管損傷的一項主要機制，而血管損傷又是導致臨床公認的各種糖尿病并發(fā)癥的源頭。內臟脂肪釋放的多種細胞因子和炎性因子促成動脈粥樣硬化斑塊的形成并增加心肌梗死以及腦卒中的風險。Paquot等[2]也提出瘦素、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、抵抗素、脂聯(lián)素、visfatin等參與血管病變，是聯(lián)系肥胖、糖尿病、炎癥和動脈硬化幾種病理狀態(tài)的因素。本文復習新近文獻，就脂肪因子相互關系及其與胰島素抵抗及大血管病變的關系作一綜述。

1 各種脂肪因子與胰島素抵抗及大血管病變相互關系

1.1 脂聯(lián)素 脂聯(lián)素（adiponectin）為白色脂肪組織分泌的一種脂肪因子，在動物實驗中證實具有增加脂肪酸氧化、提高葡萄糖攝取量、保護內皮、改善胰島素抵抗、抗動脈粥樣硬化、抗炎的作用[3]。脂聯(lián)素能抑制內皮細胞中細胞黏附因子、細胞間黏附因子、選擇素的表達，從而減少由TNF-α介導的單核細胞對人主動脈內皮細胞的黏附。

脂聯(lián)素具有胰島素增敏作用，人體試驗證明脂聯(lián)素與機體胰島素敏感性之間有很強的相關性。胰島素抵抗程度越高，脂聯(lián)素血漿水平越低；反過來脂聯(lián)素水平升高可明顯改善胰島素抵抗。

國外研究發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素與大血管并發(fā)癥的關聯(lián)密切。體外研究還表明脂聯(lián)素可通過抑制單核巨噬細胞中清道夫受體（SRA）-1的表達而抑制脂質的聚集，可能與抑制動脈粥樣斑塊的形成有關。有臨床研究[4-5]提出血漿脂聯(lián)素在2型糖尿病及糖尿病大血管病變的發(fā)生中可能發(fā)揮保護性作用，血漿脂聯(lián)素水平降低可能是發(fā)生糖尿病及糖尿病大血管病變的一個獨立危險因素。推測脂聯(lián)素通過抑制動脈粥樣硬化因子的產(chǎn)生、抑制內皮細胞炎癥及黏附、抑制血管平滑肌細胞的增殖、抑制泡沫細胞的形成，進而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

1.2 瘦素 瘦素（leptin）是一種主要由白色脂肪細胞合成和分泌的多肽激素，是脂肪-胰島素內分泌軸的一部分，具有調節(jié)脂、糖代謝的作用，參與胰島素分泌的調節(jié)，其代謝效應與胰島素的作用相拮抗。瘦素促進脂肪分解，抑制脂肪合成；瘦素可以降低胰島素的敏感性從而參與2型糖尿病的發(fā)病，所以有目的的改善脂肪代謝可以減少肥胖患者發(fā)生代謝綜合征和2型糖尿病的危險性。UKPDS調查顯示血漿瘦素與人的性別、BMI、空腹胰島素濃度有關，許多流行病學資料表明，肥胖者常合并高胰島素血癥和高瘦素血癥，可伴隨著胰島素受體后缺陷所致的胰島素抵抗，因而大多數(shù)肥胖患者血中的瘦素水平很高，并不是缺乏瘦素，而是存在著高瘦素血癥，可能有瘦素抵抗。Reilly等[6]發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與冠狀動脈粥樣硬化密切相關，測定冠狀動脈粥樣硬化患者血清瘦素水平較對照組顯著增加，并發(fā)現(xiàn)血清瘦素水平與BMI、腰臀比等均相關。Daqhri等[7]發(fā)現(xiàn)冠心病患者血清瘦素水平顯著高于年齡、性別和體重相匹配的無冠心病的對照組，提出瘦素可能是冠狀動脈粥樣硬化的一個危險因素。還有研究[8]顯示2型糖尿病合并高血壓患者瘦素水平與胰島素抵抗和頸動脈內中膜厚度正相關，提出瘦素參與2型糖尿病動脈粥樣硬化的形成。

1.3 腫瘤壞死因子α TNF-α可通過促進胰島β細胞的一氧化氮生成和細胞凋亡而引起β細胞選擇性破壞，誘導胰島素抵抗。TNF-α誘導葡萄糖轉運蛋白-4（GLU-4）基因的轉錄活性，并通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性增加胰島素抵抗[9]。胰島素抵抗的誘導是通過其能使胰島素受體底物-1（IRS-1）發(fā)生絲氨酸磷酸化和降低胰島素受體酪氨酸激酶活性的能力介導的。TNF-α基因在胰島素作用中的重要性已被驗證過，是通過誘導TNF-α基因靶位點的無效突變實現(xiàn)的。有研究揭示，TNF-α和瘦素在肥胖及胰島素抵抗中起著重要作用，胰島素抵抗程度與瘦素和TNF-α的血清水平呈正相關。

1.4 visfatinvisfatin的氨基酸序列在各物種間具有高度同源性。研究表明visfatin不僅具有類胰島素活性，還能夠促進脂肪的合成與聚集，因此，它可能是與肥胖和糖尿病有關的一個肽類激素。在細胞水平，visfatin能增強3T3-L1脂肪細胞和L6肌細胞對葡萄糖的攝取，抑制肝細胞葡萄糖的釋放，可降低血漿葡萄糖水平。visfatin與胰島素受體結合，誘導胰島素受體、IRS-1和IRS-2的酪氨酸殘基磷酸化，激活蛋白激酶B和絲裂原活化蛋白激酶信號轉導通路，這與胰島素的信號轉導途徑一致。因而認為，visfatin可以降低血漿葡萄糖和胰島素的水平，從而增加胰島素的敏感性。visfatin還能夠促進脂肪的合成與聚集，visfatin可以促進血漿葡萄糖轉化為甘油三酯，促進甘油三酯在前脂肪細胞的積聚，提示visfatin可以通過旁分泌途徑作用于內臟脂肪組織，促進脂肪組織的分化、合成及積聚。研究發(fā)現(xiàn)visfatin參與脂肪細胞周期的調節(jié)，進一步支持了visfatin對脂肪組織直接效應[10]。Fukuhara等[11]的研究表明visfatin主要由內臟脂肪分泌，其水平與內臟脂肪數(shù)量呈正相關，而與皮下脂肪無關。

visfatin基因的表達受多種因素調節(jié)，Kralisch等[12]的體外研究證明了有誘導胰島素抵抗作用的地塞米松促進visfatin在體外培育的3T3-L1脂肪細胞中的表達，使其水平增加，而TNF-α、生長激素（GH）、異丙腎上腺素以及白細胞介素等則下調visfatin的表達。

2 visfatin與胰島素抵抗、大血管病變的關系

2.1 visfatin與胰島素抵抗的關系 多數(shù)研究顯示visfatin可能在T2DM胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展過程中起一定的作用，但也有研究顯示visfatin與T2DM胰島素抵抗無相關性。國外文獻中明確對臨床患者進行研究的相關文獻中都顯示visfatin與2型糖尿病胰島素抵抗之間無相關性。Berndt等[13]檢測了189名不同程度肥胖及不同體脂含量、胰島素敏感性和糖耐量受試者的血漿visfatin水平及其在腹內脂肪、皮下脂肪的表達，并且分析了其與人體參數(shù)和代謝參數(shù)的相關性。發(fā)現(xiàn)visfatin的血漿水平與內臟脂肪組織的mRNA表達、體重指數(shù)（BMI）、體脂百分數(shù)呈正相關，與皮下脂肪mRNA表達呈負相關。然而其中73名受試者在采用CT計算腹內脂肪含量時，血漿visfatin水平與腹內脂肪含量無關，而且血漿visfatin水平與胰島素敏感指數(shù)、空腹胰島素水平、空腹血糖無明顯相關；visfatin mRNA在腹內脂肪組織與皮下脂肪組織的表達相同。

Chen等[14]檢測了2型糖尿病患者血漿visfatin水平發(fā)現(xiàn)較健康人群明顯增高，進而提出visfatin濃度的升高是2型糖尿病發(fā)生的獨立相關因素。visfatin水平的升高可能是visfatin在靶組織的信號損傷或生物合成障礙，也可能是高糖、高胰島素血癥的反應，還可能是糖尿病狀態(tài)下脂肪因子的作用。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)血漿visfatin水平與WHR呈正相關，與HOMA-IR無相關性。腰臀比是血漿visfatin水平的獨立相關因素，這也進一步提示visfatin與內臟脂肪之間存在緊密聯(lián)系。

葉小龍等[15]用半定量RT-PCR方法檢測糖代謝正常者（對照組20例）和T2DM患者（22例）的大網(wǎng)膜與皮下脂肪組織visfatin mRNA的表達水平，并測量體重、血壓、腰圍、臀圍、血糖、空腹胰島素、血脂和HOMA-IR。結果顯示T2DM組和對照組網(wǎng)膜組織的visfatin mRNA表達量分別高于對應的皮下脂肪組織（P<0.05）。T2DM組網(wǎng)膜的visfatin mRNA表達量高于對照組（P<0.05）；T2DM組與對照組皮下脂肪visfatin mRNA表達量之間差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。將兩組數(shù)據(jù)合并，網(wǎng)膜visfatin mRNA表達量與HOMA-IR呈正相關（P<0.05），與其他因素均無相關性（P>0.05）；皮下脂肪visfatin mRNA表達量與所有因素均無相關性（P>0.05）。多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)，皮下脂肪visfatin mRNA表達量與所有因素均無相關性（P>0.05）；網(wǎng)膜visfatin mRNA表達量與HOMA-IR相關（P<0.05）。結論認為T2DM患者網(wǎng)膜visfatin mRNA表達量較正常組明顯升高，可以作為胰島素抵抗的一個重要參數(shù)。

2.2 visfatin與大血管病變及炎癥反應的關系 國內鮮見明確對T2DM患者visfatin與大血管病變（動脈粥樣硬化、炎癥反應）之間的關系進行研究的報道，國外有作者對visfatin與T2DM患者大血管病變的關系進行了研究。如Dahl等[16]通過對visfatin在動脈粥樣硬化斑塊中的表達增加及其在炎癥和斑塊不穩(wěn)定性中可能作用研究顯示visfatin表達于頸動脈粥樣硬化斑病變中的富含脂質的巨噬細胞中，提示局限于不穩(wěn)定粥樣硬化病變的泡沫細胞巨噬細胞中的visfatin可被看作是一種炎癥介質，可能在斑塊不穩(wěn)定中起一定作用，并進一步強調了動脈粥樣硬化形成中脂質積聚與炎癥的關系。如日本Takebayashi等[17]為研究2型糖尿病患者血漿中具有胰島素樣活性的visfatin水平與血管內皮功能的相關性，以及visfatin與氧化應激、輕度炎癥、動脈粥樣硬化、脂聯(lián)素、血漿腎素活性和醛固酮水平的相關性，并研究胰島素增敏劑吡咯列酮對visfatin的影響。其中對80例2型糖尿病患者和28名年齡匹配的健康人群的血漿visfatin進行檢測，內皮功能用動脈血流介導的舒張功能（FMD）評定，氧化應激用尿8-表氧-PGF2α水平評價，動脈粥樣硬化和炎癥通過內-中膜厚度（IMT）和高敏C-反應蛋白和纖維蛋白原檢測評定。其中20例患者用吡咯列酮30 mg/d連續(xù)治療12周。該研究顯示visfatin水平與血管內皮功能（用FMD和肌酐清除率評價）呈負相關，從而在2型糖尿病血管炎癥以及動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用。

3 visfatin與其他脂肪因子的關系

國內外有少量對visfatin和其他脂肪細胞因子如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素等與T2DM胰島素抵抗的相關性進行聯(lián)合研究并分析其中visfatin與瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素之間的相關性的報道。在多篇綜述性文獻中提出visfatin作為一種重要的脂肪細胞因子可能與其他一些脂肪細胞因子如脂聯(lián)素、瘦素等共同作用，維持機體正常代謝與能量平衡，在肥胖、2型糖尿病胰島素抵抗等代謝疾病發(fā)生發(fā)展過程中起作用，可能是聯(lián)系肥胖和糖尿病之間的未知環(huán)節(jié)。

國內相關文獻如周建英[18]從整體水平對單純性肥胖、糖尿病患者血清脂肪細胞因子水平進行了研究，并和正常對照組對比，探討脂肪細胞因子在單純性肥胖及糖尿病患者血清中的水平變化，并分析其與肥胖程度、類型以及胰島素抵抗（胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR）等之間的相互關系。結果發(fā)現(xiàn)：①單純性肥胖和糖尿病患者組血清visfatin及瘦素水平高于正常對照組，而脂聯(lián)素水平明顯降低（P<0.05）。②糖尿病患者血清visfatin、瘦素及脂聯(lián)素水平與單純肥胖組相比差異無統(tǒng)計學意義（P<0.05）。③visfatin與BMI、腰圍、腰臀比、瘦素呈正相關，與脂聯(lián)素呈負相關，而與性別、年齡、血脂（TG、TC、HDL、LDL）和影響胰島素敏感性的參數(shù)（FBS、FINS、HOMA-IR）無明顯相關（P>0.05）。④腰圍可較好地預測visfatin水平，表明visfatin及瘦素在單純性肥胖和糖尿病患者中明顯升高，而脂聯(lián)素降低，其表達水平與肥胖程度及肥胖類型密切相關。

4 visfatin與TNF-α及胰島素抵抗的相關性

國內外文獻中未見明確對2型糖尿病患者visfatin與TNF-α與胰島素抵抗的相關性進行聯(lián)合研究并分析visfatin與腫瘤壞死因子之間的相關性的報道。但多篇綜述性文獻提出visfatin與TNF-α在2型糖尿病胰島素抵抗中共同起作用：如荷蘭Wassink等[19]在對2型糖尿病及其血管病變的發(fā)生機制討論中提到在肥胖患者中，脂肪細胞生成大量游離脂肪酸和TNF-α，而作為抗炎脂肪細胞因子的脂聯(lián)素生成減少，這種脂肪細胞功能紊亂導致的前炎性因子和抗炎因子的生成不平衡是促使胰島素抵抗發(fā)生的相關因素。一些脂肪細胞因子如visfatin、抵抗素和視黃醇結合蛋白（RBP）-4在胰島素抵抗發(fā)生中起作用，而胰島素抵抗可導致一些代謝變化如高血糖、血脂紊亂和高血壓，從而增加心血管疾病危險性。另外，脂肪細胞的功能紊亂也主要表現(xiàn)在脂聯(lián)素生成水平下降和TNF-α生成水平升高，即脂肪細胞功能紊亂可直接影響血管內皮功能，導致內皮功能紊亂和動脈粥樣硬化。因此脂肪細胞功能異?？烧J為是引起胰島素抵抗和動脈粥樣硬化的原因之一，也是肥胖導致心血管疾病的相關因素。

5 前景和展望

炎癥過程的激活可能促進2型糖尿病的發(fā)生發(fā)展。內臟脂肪組織釋放的炎癥因子和化學遞質能啟動動脈粥樣硬化斑塊的形成，增加心肌梗死和中風的患病風險。未來糖尿病并發(fā)癥的治療方法應該包括干預炎癥過程的發(fā)展，尤其要針對那些加速血管損傷的靶因子。visfatin的發(fā)現(xiàn)及與大血管并發(fā)癥的研究為肥胖與糖尿病的發(fā)病機制及其并發(fā)癥的研究增加了新內容，更可能為糖尿病的防治提供一個新的靶點。

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