Ranvier骨化溝相關(guān)研究進(jìn)展

李天友，劉振興，王延宙

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021)

Ranvier骨化溝是環(huán)繞長骨骺板外周的特殊區(qū)域，同時(shí)與軟骨膜、干骺端骨皮質(zhì)、骺板軟骨相接觸。Ranvier骨化溝參與正常的軟骨內(nèi)成骨過程，當(dāng)其受到損傷會(huì)導(dǎo)致骨橋形成進(jìn)而引起關(guān)節(jié)畸形。多發(fā)性內(nèi)生軟骨瘤病與骨軟骨瘤可能起源于該部位的異常細(xì)胞。以上生理及病理過程的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。深入研究Ranvier骨化溝的形態(tài)發(fā)生與分子機(jī)制對(duì)于認(rèn)識(shí)正常的成骨過程，理解相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的病理機(jī)制都具有十分重要的意義?，F(xiàn)將國內(nèi)外相關(guān)研究進(jìn)展報(bào)道如下。

1 Ranvier骨化溝與骺板的關(guān)系

1873年，Ranvier首先提出在骺板周圍存在環(huán)形的骨化溝，骺板靜止層的部分細(xì)胞向周圍遷移構(gòu)成Ranvier骨化溝。Langenski?ld等研究發(fā)現(xiàn):多發(fā)性內(nèi)生軟骨瘤病的病變從骺板軟骨中央逐漸向周圍干骺端骨皮質(zhì)移位;用S35標(biāo)記骺板靜止層細(xì)胞，5周以后含有標(biāo)記物質(zhì)的軟骨細(xì)胞向四周擴(kuò)散;Ranvier骨化溝內(nèi)的部分細(xì)胞表達(dá)Ⅱ型膠原mRNA，具有軟骨細(xì)胞的特性。以上證據(jù)表明Ranvier骨化溝的細(xì)胞來源于骺板軟骨。

相反，1951年，Lacroix提出骺板的橫向生長是由于Ranvier骨化溝的細(xì)胞貼附引起的外加生長。1977年，Shapiro等通過電鏡研究Ranvier骨化溝內(nèi)細(xì)胞可以分為3組:一組是位于深部密集成團(tuán)的前體細(xì)胞，可以分化成為骨母細(xì)胞，后者形成骨皮，連接骺板與干骺端;另一組彌散而廣泛分布，是相對(duì)沒有分化的間充質(zhì)細(xì)胞或成纖維細(xì)胞，其中一些是軟骨母細(xì)胞的前身，可能參與軟骨的外加生長和骺板的橫向生長;還有一組是沿膠原纖維分布的成纖維細(xì)胞和纖維細(xì)胞，它們形成纖維層與骨膜的外層纖維、軟骨膜相連續(xù)，這一纖維層還向骨骺軟骨伸出纖維，骨骼生長過程中將骨膜牢固的固定于骨骺。因而，Shapiro認(rèn)為Ranvier骨化溝不但參與了長骨的成骨過程，還參與了骺板的橫向生長。國內(nèi)學(xué)者［1］動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，去除部分Ranvier區(qū)可以導(dǎo)致骺板骨橋形成，進(jìn)而影響骺板軟骨凋亡水平，抑制骺板正常的縱向和橫向生長。Cheng等研究發(fā)現(xiàn)在跟骨和距骨骨化過程中也存在Ranvier骨化溝。Fritsch等［2］研究發(fā)現(xiàn)Ranvier骨化溝的深層和中層伸入骺板的靜止層和增殖層之間，向骺板輸送細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)。

以上研究表明Ranvier骨化溝與骺板均參與正常的軟骨內(nèi)成骨過程，但是二者之間的關(guān)系尚存在爭議。軟骨內(nèi)成骨中，首先是軟骨雛形形成，然后軟骨膜內(nèi)的骨原細(xì)胞分化成成骨細(xì)胞，在軟骨表面形成初級(jí)骨松質(zhì)，猶如領(lǐng)圈包繞軟骨雛形中段，故名骨領(lǐng)，最后是軟骨內(nèi)骨化。骺板是長骨繼續(xù)增長的基礎(chǔ)，而骺板本身如何橫向生長卻還不明確。如果Ranvier骨化溝發(fā)生在骺板之前，則可以為其參與骺板的橫向生長提供有力證據(jù)。從解剖位置上看，骨領(lǐng)的兩端同時(shí)與軟骨膜、骨皮質(zhì)、軟骨都有接觸，與Ranvier骨化溝相類似。因此，可以推測Ranvier骨化溝可能是胚胎時(shí)期骨領(lǐng)兩端的殘留部分，它起源于軟骨膜，胚胎發(fā)生處于骺板之前，很可能參與骺板的橫向生長，這一假設(shè)尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

2 Ranvier骨化溝的臨床研究

Delgado等用射線照射大鼠前肢橈骨遠(yuǎn)端的Ranvier骨化溝，在骺板周圍可出現(xiàn)骨軟骨瘤并逐漸向骨干遷移，提出Ranvier骨化溝參與了骨軟骨瘤的病變發(fā)生過程。Té?t等在保留Ranvier骨化溝的前提下切除狗股骨遠(yuǎn)端部分骺板組織，用帶血管蒂的髂嵴移植修復(fù)缺損，結(jié)果發(fā)現(xiàn)移植軟骨成活良好，沒有骨橋形成，提出移植成功可能與Ranvier骨化溝的激活有關(guān)。Mansoor等［3］觀察多發(fā)性骨軟骨瘤患兒的病理標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞來源于Ranvier骨化溝。由于Ranvier骨化溝的形態(tài)發(fā)生過程和功能尚不明確，以上疾病的發(fā)生機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

骺板阻滯技術(shù)已廣泛用來治療肢體不等長與關(guān)節(jié)內(nèi)外翻畸形，但其機(jī)制尚未見報(bào)道［4］。無論是Ranvier骨化溝的細(xì)胞來源于骺板，還是參與了骺板的生長，由于二者之間的特殊解剖關(guān)系，骺板阻滯過程中Ranvier骨化溝都應(yīng)該受到一定的影響，目前尚未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，明確Ranvier骨化溝與骺板之間的關(guān)系可能為解釋骺板阻滯技術(shù)的作用機(jī)制提供理論依據(jù)。

3 Ranvier骨化溝的分子生物學(xué)研究

FGF信號(hào)通路是軟骨發(fā)育過程中的重要信號(hào)通路，包括22種FGFs和4種FGFRs，F(xiàn)GF與其相應(yīng)的FGFRs結(jié)合后，激活細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)通路，進(jìn)而發(fā)揮作用［5～8］。Jingushi等［9］報(bào)道大鼠Ranvier骨化溝細(xì)胞中存在增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)，同時(shí)具有aFGF、bFGF、TGF－β1的表達(dá)，提示該部位細(xì)胞具有增殖性。受體方面，Ranvier骨化溝存在FGFR3的表達(dá)，但是如果發(fā)生突變將會(huì)導(dǎo)致何種病變尚需進(jìn)一步研究［10］。

整合素介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間黏附作用與信號(hào)傳導(dǎo)，在FGF信號(hào)通路中發(fā)揮重要作用［11，12］。研究表明軟骨細(xì)胞中表達(dá) α1β1、α2β1、α10β1、α11β1等膠原結(jié)合整合素［13］。Camper［14］研究發(fā)現(xiàn)在小鼠軟骨中各整合素的表達(dá)分布不同，α10β1以在干骺端和骺板表達(dá)為主，α1β1在關(guān)節(jié)軟骨表達(dá)水平較高，而未發(fā)現(xiàn)有α2β1表達(dá)，Ranvier骨化溝內(nèi)有α10的表達(dá)。Bengtsson等［15］對(duì)去除亞基α10基因從而缺乏整合素α10β1的小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)α10β1在骺板的結(jié)構(gòu)和功能方面起到重要的作用，其缺乏可引起長骨生長受限。如果Ranvier骨化溝參與骺板的橫向生長，其中的部分細(xì)胞應(yīng)該向骺板不斷遷移，這一過程很可能存在整合素的介導(dǎo)。研究發(fā)現(xiàn)Ranvier骨化溝還可以表達(dá)骨鈣蛋白、myc、jun、轉(zhuǎn)錄激動(dòng)因子－5以及Phospho1等蛋白的表達(dá)，說明Ranvier骨化溝內(nèi)的細(xì)胞具有增殖性，在軟骨鈣化中發(fā)揮重要作用［16～18］。

總之，上述3方面的研究表明，Ranvier骨化溝在正常生理以及相關(guān)疾病過程中都發(fā)揮重要作用，但其細(xì)胞來源、形態(tài)發(fā)生、功能及與骺板的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究，調(diào)控這些過程的具體分子機(jī)制尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。明確Ranvier骨化溝的形態(tài)發(fā)生規(guī)律和分子機(jī)制將有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)正常的成骨過程、理解相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的病理機(jī)制，將有可能為這些疾病提供新的治療方法。

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