Peutz-Jeghers 綜合征的研究進展*

劉金霞 周 平

空軍總醫(yī)院消化內(nèi)科（100142）

一、概述

Peutz-Jeghers綜合征（Peutz-Jeghers syndrome,PJS）是一種常染色體顯性遺傳性疾病，以多發(fā)性胃腸道錯構(gòu)瘤性息肉和皮膚黏膜黑色素沉著為特征，因此又稱黑斑息肉綜合征和色素沉著綜合征。1896年，Hutchinson首次在一對孿生姐妹口唇和口腔黏膜中發(fā)現(xiàn)咖啡色色素沉著，1954年該病正式命名為PJS。PJS的人群發(fā)病率約為1/20萬～1/12萬[1]。

以往認為PJS是一種良性疾病，近年研究發(fā)現(xiàn)PJS是發(fā)生腸道和腸外腫瘤的危險因素，可合并多種惡性腫瘤[2]。PJS息肉發(fā)生消化道內(nèi)外惡性腫瘤的風(fēng)險明顯高于正常人群[3]，有研究[4]顯示PJS的腫瘤發(fā)生率約23%，RR值為15.2。袁柏思等[5]發(fā)現(xiàn)我國PJS患者合并惡性腫瘤的發(fā)生率明顯增高。目前PJS的發(fā)病機制尚未完全明確，多數(shù)認為由STK11基因突變所致，其在PJS家系患者中的突變率為70%，散發(fā)病例中為30%～67%[6]。本文就PJS的致病基因、病理特征、臨床診治等方面的研究進展作一綜述。

二、致病基因

1.STK11基因：STK11/LKB1基因編碼一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，為腫瘤抑制基因。STK11基因位于染色體19p13.3，長 23 kb，編碼區(qū)長約 1302 bp，含有 9個外顯子[7]。STK11蛋白由433個氨基酸組成，相對分子質(zhì)量為60000，具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性[8]。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶包括三個主要區(qū)域：N端非催化區(qū)域、激酶催化區(qū)域和C端調(diào)節(jié)區(qū)域[7]。目前STK11的作用機制仍未完全明確，可能與細胞周期、細胞代謝和細胞極性的調(diào)節(jié)有關(guān)[9]。Hemminki等[10]收集12個PJS家系共67名成員，其中34例PJS患者，通過提取息肉DNA結(jié)合雜合性丟失研究和比較基因組雜交，最終通過遺傳連鎖分析發(fā)現(xiàn)其致病基因為STK11基因，但缺乏遺傳異質(zhì)性的證據(jù)。隨后Jenne等[8]通過致病基因候選區(qū)域的分析，將突變基因精確定位于距離D19S886標記處190 kb的位點，發(fā)現(xiàn)該基因為STK11基因。同年Hemminki等[11]克隆出PJS的致病基因LKB1。

2.脆性組氨酸三聯(lián)體（fragile histidine triad,FHIT）基因：PJS患者在脆性位點3p14.2區(qū)域可能存在一個易感基因，即FHIT基因。FHIT基因全長1.1 kb，含10個外顯子，其基因編碼含147個氨基酸、相對分子質(zhì)量為16800的蛋白質(zhì)。FHIT蛋白能水解二腺苷酸三磷酸水解酶（Ap3A），F(xiàn)HIT表達下降引起Ap3A水平升高，增強生長信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，阻止凋亡的發(fā)生，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[12]。趙喜榮等[13]對6個PJS家系中的15例PJS患者和20名正常成員的FHIT基因與癌變的關(guān)系進行分析。結(jié)果顯示1例PJS患者FHIT基因第6外顯子的第159位核苷酸發(fā)生突變G→T，相應(yīng)的第54位密碼子發(fā)生無義突變，使谷氨酸變?yōu)榻K止密碼子；第6外顯子的62位密碼子存在鳥嘌呤插入突變，從而導(dǎo)致在第111位密碼子處提前出現(xiàn)終止密碼子TGA；2例癌變患者的息肉標本DNA和癌標本DNA中檢測到第8外顯子純合性丟失；3例散發(fā)的PJS患者及其母親在第8外顯子上有相同的SSCP帶型和DHPLC峰型，DNA測序法顯示第98位密碼子處發(fā)生同義突變（CAT→CAC），但并未導(dǎo)致氨基酸改變；7例PJS患者和2名正常成員的第6內(nèi)含子5’端第42位核苷酸存在點突變（A→G）。說明PJS患者的FHIT基因點突變率較低，且癌組織中存在純合丟失。提示FHIT基因突變和丟失可能在PJS的發(fā)生和癌變中起一定的作用。

3.19q13.4區(qū)帶基因：Hearle等[14]對一例出生6 d的PJS女嬰小腸息肉提取DNA并分析，發(fā)現(xiàn)了t（11;19）（q13;q13.4）染色體易位。鑒于19q13.4區(qū)帶的斷裂位點可能影響判斷這一區(qū)域是否存在PJS致病基因，該研究對PJS患兒和STK11陰性患者提取DNA，結(jié)果顯示這一斷裂位點位于19q13.4區(qū)帶；同時檢測定位于該斷裂區(qū)的8個候選基因U2AF2、EPN1、NALP4、NALP11、NALP5、ZNF444、PTPRH 和 KIAA1811， 以篩選種系突變，結(jié)果顯示上述8個基因中未發(fā)現(xiàn)致病性突變。進一步證實19q13.4區(qū)帶存在PJS的另一個致病位點并且排除了上述8個候選基因。Mehenni等[15]通過對6個家系進行多基因位點連鎖分析發(fā)現(xiàn)，其中1個家系的19q13.4區(qū)帶可能存在PJS致病基因；Marneros等[16]的研究亦在1個PJS家系中檢測到定位于19q13.4區(qū)帶的PJS致病基因，但具體基因還有待進一步研究明確。

4.Axin蛋白和干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白1（IFITM1）：夏歐東等[17]采用免疫組化法檢測正常結(jié)直腸黏膜、PJS息肉、結(jié)直腸腺瘤和結(jié)直腸腺癌組織中Axin蛋白的表達，結(jié)果顯示Axin蛋白表達逐漸降低，與組織病理改變呈負相關(guān)。說明Axin表達降低可能是PJS息肉發(fā)生的原因，并可能參與了PJS息肉演變?yōu)橄倭鲆约斑M一步癌變的過程。馬婭梅等[18]發(fā)現(xiàn)IFITM1 mRNA和蛋白表達在正常腸黏膜組織、PJS息肉、腺瘤性息肉和腺癌組織中逐漸增高，提示IFITM1可能與PJS息肉的發(fā)生以及惡變有關(guān)，且有可能成為判斷PJS惡變風(fēng)險的良好標記物。

5.其他相關(guān)致病基因：戴益琛等[19]采用基因芯片技術(shù)篩選PJS特異的差異表達基因譜，發(fā)現(xiàn)EPHB4、EPHB3、EPHB1、EFNB2、EFNA1、COL4A1、COL4A2、COL6A3 和 COL6A2 基因可能是PJS特異性相關(guān)基因。蔣建國等[20]的研究選取10個無STK11基因突變的PJS家系，對STK13基因進行突變分析。結(jié)果顯示所有7個外顯子均未檢測到致病突變。說明STK13基因并不是我國PJS患者新的致病基因。

三、病理特征

PJS患者息肉多為錯構(gòu)瘤性息肉，亦可與腺瘤性息肉、增生性息肉、幼年性息肉等并存。隨著研究的深入發(fā)現(xiàn)部分PJS息肉為腺瘤樣息肉，可發(fā)生癌變。此外，錯構(gòu)瘤本身亦可能演變?yōu)橄倭龊桶?，即存在錯構(gòu)瘤-腺瘤-腺癌的演變過程[21]。有研究認為PJS存在兩種癌變機制，即錯構(gòu)瘤-腺瘤-腺癌和de novo途徑，可分別解釋胃腸道惡性腫瘤和其他臟器惡性腫瘤的發(fā)生[22]，而Yoo等[23]認為PJS患者多器官惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險增加是由于de novo無義突變所致。但戴益琛等[24]對1995～2004年我國PJS患者的息肉病理特征進行分析，結(jié)果顯示部分胃腸道息肉完全為腺瘤性，并未見任何錯構(gòu)瘤性息肉的成分存在。由此可見，PJS息肉存在錯構(gòu)瘤和腺瘤兩個臨床亞型的可能性最大。Ben Brahim等[25]報道了2例由錯構(gòu)瘤性息肉轉(zhuǎn)變?yōu)橄倭鲂韵⑷獾暮币姴±?。亦有少?shù)遺傳學(xué)研究表明位于染色體19p的LKB1基因的雜合性丟失可引起腫瘤良惡性改變，證實了錯構(gòu)瘤息肉-腺瘤性息肉-癌的轉(zhuǎn)變途徑[21]。

四、臨床表現(xiàn)

PJS患者臨床主要表現(xiàn)為以下三大特點：①胃腸道多發(fā)性息肉：息肉可發(fā)生于消化道任何部位，以小腸（64%）為主，其余依次為結(jié)腸（53%）、胃（49%）和直腸（32%）[26]。 息肉數(shù)目一般小于100個；典型病例在10～20歲后出現(xiàn)癥狀，最常見的癥狀是由小腸息肉所致的機械性腸梗阻或腸套疊，有時亦可發(fā)生腸道出血和便血以及由此引起的缺鐵性貧血，個別病例發(fā)生鼻腔、支氣管和膀胱息肉；②特征性的皮膚黏膜黑色素斑：皮膚、黏膜、手指、足趾等部位特征性黑褐色素斑沉著。色素斑常出現(xiàn)于面部的口周以及鼻﹑唇和口腔黏膜，亦可發(fā)生于眼瞼和肛周。色素斑常在童年期出現(xiàn)，青春期后逐漸退色。③家族遺傳性：部分患者有家族史。一般根據(jù)臨床表現(xiàn)結(jié)合病理特征即可診斷PJS。

五、治療

以往PJS患者的治療主要采取內(nèi)鏡下治療和外科手術(shù)。對已惡變的息肉，一般要求行腸段切除術(shù)。對息肉較多者，應(yīng)分次分批行內(nèi)鏡下切除治療；對大息肉者，采用分次切除的方法。內(nèi)鏡治療應(yīng)防止發(fā)生出血、穿孔等并發(fā)癥。手術(shù)治療時盡量可能多的切除較大的息肉以及息肉密集的腸段，并注意防止術(shù)后黏連型腸梗阻。

1.雙氣囊小腸鏡：雙氣囊小腸鏡不僅可進行全小腸段的檢查，而且便于鏡下切除或電凝治療[27]，解決了以往小腸疾病必須行手術(shù)治療的弊端。目前雙氣囊小腸鏡已成為診斷和治療小腸疾病的金標準，解決了探查小腸息肉無法到達的盲區(qū)，可代替以往手術(shù)結(jié)合內(nèi)鏡的治療[28]。雙氣囊小腸鏡下切除息肉可避免因重復(fù)性外科手術(shù)切除腸段而引起的短腸綜合征，能清楚顯示整個腸段，為小腸息肉的檢查和診斷提供了重要手段。雖然雙氣囊小腸鏡的臨床應(yīng)用時間較短，但已成為治療小腸疾病的重要手段之一，極大改善了患者的生活質(zhì)量，減輕患者的身心痛苦和經(jīng)濟負擔(dān)，具有重要的臨床應(yīng)用價值。周平等[29]通過對經(jīng)雙氣囊小腸鏡診治的PJS患者的臨床特點和治療效果進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)其在PJS的診斷中具有重要價值，并可提高PJS的治療效果，使早期摘除小腸息肉成為可能。

2.化學(xué)藥物干預(yù)治療：雖然近年雙氣囊小腸鏡技術(shù)的進步使許多PJS患者免于開腹手術(shù)，但PJS是一種顯性遺傳病，無論內(nèi)鏡治療還是手術(shù)治療，對胃腸道息肉而言均只是一種局部和被動的治療手段，無法達到根治的目的。近10年來，隨著國內(nèi)外對PJS基礎(chǔ)研究的深入以及新型選擇性藥物的研制和應(yīng)用，PJS的化學(xué)藥物干預(yù)治療取得了長足的進展。

①環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑：COX-2在腸道腫瘤、胃癌、乳腺癌、頭頸部癌等多種腫瘤組織中高表達，其通過合成致癌物質(zhì)、促進腫瘤血管新生、抑制腫瘤細胞凋亡、促進腫瘤黏附和轉(zhuǎn)移等促進腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[30]。McGarrity等[31]的研究證實COX-2在PJS患者錯構(gòu)瘤性息肉中過表達。Rossi等[32]亦發(fā)現(xiàn)COX-2在PJS裸鼠模型和PJS患者錯構(gòu)瘤性息肉中的表達增高。由此可見，COX-2可能成為PJS息肉的治療靶點，COX-2抑制劑可能成為減小腫瘤體積以及降低PJS患者手術(shù)率的有效方法，但有待于臨床研究進一步證實。

②哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑：mTOR是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，受生長因子、營養(yǎng)、能量等多種信號的調(diào)控，是細胞生長和增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子，在腫瘤的形成、發(fā)展過程中亦起重要作用[33]，mTOR已成為當(dāng)前腫瘤靶向治療的研究新熱點之一。mTOR抑制劑即雷帕霉素及其衍生物temsirolimus、依維莫司在腫瘤治療中的作用已引起廣泛關(guān)注，目前temsirolimus已被FDA批準用于晚期腎癌的治療，并成為原發(fā)性肝癌、膽管癌和食管癌、乳腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、淋巴瘤的潛在靶向治療藥物。此外，mTOR抑制劑亦成為復(fù)合型結(jié)節(jié)性腦硬化病（TSC）[34]、PTEN錯構(gòu)瘤綜合征等良性腫瘤的潛在治療藥物。Corradetti等[35]的研究表明STK11（LKB1）雜合性丟失或基因突變可引起mTOR信號通路的過度激活，提示mTOR抑制劑雷帕霉素及其衍生物有望成為PJS的潛在治療藥物。

六、問題和展望

目前對PJS息肉的致病基因和發(fā)病機制有了一定的認識，在診斷和治療方面亦取得了積極的進展，但PJS具體發(fā)病機制仍未完全明確，有待進一步研究探索。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，雙氣囊小腸鏡大大簡化了PJS的診斷和治療過程，但其廣泛應(yīng)用還需大量臨床數(shù)據(jù)的證實。目前PJS的治療仍以發(fā)現(xiàn)息肉并摘除為主，但息肉易復(fù)發(fā)，今后應(yīng)進一步探索抑制息肉再生長的治療方法。此外，隨著人類基因組計劃和蛋白組計劃的研究進展，對PJS患者行基因治療有望成為一種有效的治療手段。

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