甲狀腺相關(guān)眼病臨床相關(guān)問題

孫豐源

甲狀腺相關(guān)眼?。╰hyroid associated ophthalmopathy，TAO）是一種與機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)相關(guān)的器官免疫性疾病，確切的發(fā)病機(jī)制不清楚，臨床特點(diǎn)是發(fā)病率高，發(fā)病年齡跨度大，病變累及眼部多種組織，癥狀及體征相對復(fù)雜，病程轉(zhuǎn)歸個(gè)體差異大，是臨床較難處理的眼科疾病[1]。從總體上講，目前國內(nèi)外對于本病的治療方法多樣，但總的療效不確定。隨著我國醫(yī)療衛(wèi)生的發(fā)展，在國內(nèi)不同級別的醫(yī)療單位已經(jīng)陸續(xù)開展了針對本病的治療。然而由于對疾病認(rèn)識的水平參差不齊，且受不同醫(yī)療條件限制等因素，診治水平存在明顯差異，甚至有診斷不明，治療不當(dāng)?shù)默F(xiàn)象，有礙于臨床工作。因此，進(jìn)一步加強(qiáng)認(rèn)識、規(guī)范診治標(biāo)準(zhǔn)、重視個(gè)性化治療、正確處理重癥患者，對于提高臨床整體診治水平具有重要意義。

1 臨床現(xiàn)狀及問題

TAO發(fā)病率高，在美國每年大約有37 000例新發(fā)病例，每10萬人口年平均約有16例女性和2.9例男性發(fā)病[2]。筆者曾統(tǒng)計(jì)我國成年組發(fā)病率約占眼眶病患者的20%。除此之外，由于部分患者首診于內(nèi)科或內(nèi)分泌科，因此實(shí)際發(fā)病人數(shù)應(yīng)大于統(tǒng)計(jì)的數(shù)字。

TAO的發(fā)病年齡跨度較大，青年至老年人均可發(fā)病，筆者在國內(nèi)診治的病例中發(fā)病年齡最小12歲，最大87歲；筆者曾在荷蘭眼眶中心診治1例7歲的患兒。這種發(fā)病年齡分布廣泛的特點(diǎn)給臨床治療帶來一定的困難，例如有效藥物（如糖皮質(zhì)激素）可影響兒童患者的生長發(fā)育，老年患者某些全身疾病也限制了藥物的使用。

TAO雖然有比較典型的體征，然而在診斷方面仍然存在一定的問題。本病既可同時(shí)累及眼瞼、眼肌、眶脂肪、筋膜等多種組織結(jié)構(gòu)，也可累及單一組織；實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的多樣性，證明機(jī)體的免疫學(xué)狀態(tài)并不一定與眼部病變平行，這些均可能造成診斷困難。例如，患者單側(cè)眼瞼輕微上瞼回縮，可能誤診為對側(cè)眼上瞼下垂；相反，一側(cè)的上瞼下垂，由于力圖提瞼，過度釋放的神經(jīng)沖動(dòng)使另側(cè)的上瞼提肌興奮性增高，表現(xiàn)為瞼裂開大，易誤診為TAO的上瞼回縮；也有因房水回流障礙而引起的眼壓升高誤診為青光眼者，甚至誤實(shí)施手術(shù)治療；有時(shí)肥大的下直肌可能被誤認(rèn)為腫瘤，實(shí)施手術(shù)治療；不能準(zhǔn)確地判定高眶壓所致的視神經(jīng)病變，延誤治療也常常是實(shí)際工作中所面臨的問題。

由于TAO累及組織廣泛、病程轉(zhuǎn)歸差異大、臨床類型的差異或處于不同的病程階段等原因，使該病的臨床療效有明顯的差異，因此TAO在治療上同樣需要深入探討。例如不同臨床類型的TAO對糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)有明顯的差異；單純的眼瞼征患者手術(shù)時(shí)機(jī)如何掌握；進(jìn)展期的TAO如何處理眼部體征和全身并發(fā)癥的關(guān)系；眼眶減壓術(shù)的適應(yīng)證、手術(shù)方式及減壓效果等?？偟膩碚f，臨床醫(yī)生需要正確分析不同的臨床病例，在治療TAO的同時(shí)最大限度地保護(hù)視功能。

2 重視眼部病變與全身病變相互關(guān)系，正確把握診斷

TAO的眼部病變是其全身免疫性病變的一個(gè)局部表現(xiàn)，雖然目前的研究顯示，眼部病變的嚴(yán)重程度與眼眶脂肪的異常增殖和促甲狀腺素受體（TSHR）異常表達(dá)的關(guān)系密切，但是這些因素的量化關(guān)系以及確切的作用關(guān)系尚不清楚[3]。然而，值得注意的是，大量的臨床現(xiàn)象表明，在某些甲狀腺疾病患者的病程中，如果全身內(nèi)分泌激素水平，特別是血清促甲狀腺素（TSH）水平出現(xiàn)較大波動(dòng)時(shí)，往往誘發(fā)或加重眼部病變，這一現(xiàn)象不但提示了TAO可能的發(fā)病機(jī)制，也為臨床診斷和恰當(dāng)治療提供了有價(jià)值的參考依據(jù)[4]。

從眼部病變考慮，TAO所累及的組織廣泛，眼眶內(nèi)的所有組織均由于直接或間接的原因而受到影響，基本表現(xiàn)為病程長、過程復(fù)雜多樣、轉(zhuǎn)歸差異大。然而，其規(guī)律性的病變均為早期炎癥水腫階段和后期的纖維化功能障礙階段。雖然有些患者由于臨床類型的差異以及伴隨治療上的干預(yù)，2個(gè)階段的界限不甚清晰，但總體病程的走勢是一致的，這一臨床特征為正確把握TAO的病程診斷提供了重要信息。所謂病程診斷就是要求臨床醫(yī)生做出準(zhǔn)確判斷，不論病變侵及的范圍如何，主要判斷病變所處的階段，以保證治療的有效性和最小的藥物不良反應(yīng)。除了臨床體征外，MRI可提供準(zhǔn)確客觀的病程信息，當(dāng)病變以纖維化為主時(shí)，T1及T2像信號均偏低[5-6]。

3 倡導(dǎo)個(gè)性化治療，提高臨床療效

如上所述，TAO的臨床轉(zhuǎn)歸相對復(fù)雜多樣，不同的臨床類型治療方法各異，同一病例處于不同的病程階段所選擇的治療方法也不盡相同。藥物和手術(shù)是2個(gè)主要的治療手段，臨床上本病大致分為2種類型，一種表現(xiàn)為以眶脂肪增生病變?yōu)橹鳎远嘁?；另一種是以眼外肌增厚為主，男性多見。前者眼球突出明顯，炎癥反應(yīng)重，影像顯示眶脂肪增生，眼外肌增厚不明顯；后者復(fù)視嚴(yán)重，易發(fā)生眶內(nèi)軟組織纖維化、視神經(jīng)病變。從病程進(jìn)展考慮，不論哪種類型，總的趨勢是呈慢性進(jìn)行性改變。臨床上會采取不同方式治療，有些可能是不恰當(dāng)?shù)?。比如，眶?nèi)組織以纖維化為主，而治療卻大量使用了糖皮質(zhì)激素。有些患者全身的免疫內(nèi)分泌狀態(tài)也影響著病變的進(jìn)程，臨床表現(xiàn)差異較大，病程轉(zhuǎn)歸各異[7]。因此,強(qiáng)調(diào)個(gè)性化治療尤為重要，在治療方面應(yīng)注意以下問題。

3.1 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 糖皮質(zhì)激素是治療甲狀腺相關(guān)眼病的主要藥物，但也有明顯的不良反應(yīng)，應(yīng)嚴(yán)格按照適應(yīng)證進(jìn)行選擇。對于中、早期以炎癥反應(yīng)為主的病變，糖皮質(zhì)激素可有效地抑制炎細(xì)胞浸潤，減輕眶內(nèi)水腫，但對于已經(jīng)發(fā)生纖維化的患者效果較差。臨床上常見眶脂肪增生為主的患者應(yīng)用糖皮質(zhì)激素效果較明顯，而眼外肌增生，特別是發(fā)生纖維化者療效較差。用藥方法可根據(jù)病變程度調(diào)整，原則是大量突擊給藥，縮短用藥時(shí)間。給藥途徑可靜脈或口服。眶內(nèi)注射雖有效，但由于注射可增加眶壓，可能致眶內(nèi)血腫、導(dǎo)致眶內(nèi)組織纖維化，甚至損傷視力，眼眶內(nèi)注射常用于炎癥反應(yīng)不重、作為沖擊治療后的持續(xù)用藥，不宜長期應(yīng)用。應(yīng)用其他免疫抑制劑可增加糖皮質(zhì)激素的協(xié)同作用。

3.2 正確治療眼瞼征 眼瞼回縮和上瞼遲落征是TAO最常見的眼征，臨床常需處理。但是由于病程不同、病變嚴(yán)重程度差異、甲狀腺的功能狀態(tài)及是否合并其他癥狀等因素的存在，使臨床處置變得復(fù)雜。可能有患者因外觀問題急切要求手術(shù)，但由于時(shí)機(jī)不適宜，手術(shù)效果并不理想；也可能有患者處于穩(wěn)定期，未實(shí)施手術(shù)，結(jié)果長期被眼瞼征的異常外觀所困擾。手術(shù)原則應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面，一是眼瞼征已穩(wěn)定6個(gè)月以上，二是甲狀腺功能基本正常，三是如果合并其他眼部病變，如眼外肌病變、高眶壓時(shí)，眼瞼手術(shù)應(yīng)于其他治療之后實(shí)施[7]。

3.3 眶壁減壓及其療效 眶壁減壓是緩解視神經(jīng)病變的有效手段，但術(shù)后效果常不一致。除術(shù)者的手術(shù)操作方法和技巧、病變的嚴(yán)重程度外，對于每例患者的客觀分析，包括病變的類型、視神經(jīng)受壓最嚴(yán)重的位置、鼻副竇的情況、開骨窗的位置和大小等均是影響療效的因素。臨床實(shí)踐證明，骨窗的位置和大小?？艄悄ず图￠g隔剪開是否充分是重要因素。對于眼外肌肥厚為主的患者，必須做到眶深部眶壁的減壓，同時(shí)充分剪開眶骨膜和肌間隔，使眼外肌最大限度地向鼻副竇移位，緩解眶深部視神經(jīng)的壓力。一般認(rèn)為眶脂肪增生為主的眶減壓術(shù)效果較好；眼眶內(nèi)下方骨壁減壓可使眶腔擴(kuò)容明顯；內(nèi)外眶壁的平衡減壓更適宜眼眶生理解剖特點(diǎn)；眼眶顯微手術(shù)操作術(shù)野清晰，可以清楚顯示眶骨膜與鼻副竇黏膜，手術(shù)損傷小，減壓效果好，并發(fā)癥少[8]。此外，眼眶減壓術(shù)的效果在術(shù)后短時(shí)間內(nèi)不能確定，應(yīng)有1～2個(gè)月的恢復(fù)過程，此過程包括眶內(nèi)水腫逐漸消失，眶內(nèi)部分脂肪的二次吸收，眶內(nèi)脂肪的重新分布，鼻副竇出血吸收等，此后眼眶減壓的效果才能逐漸達(dá)到最佳。因此，術(shù)后效果欠佳時(shí)要密切觀察，適當(dāng)加用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及脫水藥物等，盡快達(dá)到減壓效果。

[1]Bartley GB.The epidemiologic characteristics and clinical course of ophthalmopathy associated with autoimmune thyroid disease in Ol?msted County,Minnesota[J].Trans Am Ophthalmo Soc,1994,92: 477-588.

[2]Lim SL,Lim AK,Mumtaz M,et al.Prevalence,risk factors,and clin?ical features of thyroid-associated ophthalmopathy in multiethnic Malaysian patients with Graves’disease[J].Thyroid,2008,18(12): 1297-1301.

[3]Douglas RS,Gianoukakis AG,Goldberg RA,et al.Circulating mono?nuclear cells from euthyroid patients with thyroid-associated oph?thalmopathy exhibit characteristic phenotypes[J].Clin Exp Immu?nol,2007,148(1):64-71.

[4]孫豐源,潘葉,宋國祥,等.促甲狀腺激素受體在甲狀腺相關(guān)眼病球后組織中基因和蛋白表達(dá)[J].中華眼科雜志,2006,42（2）：155-158.

[5]孫豐源，宋國祥，田文芳,等.甲狀腺機(jī)能正常相關(guān)性免疫眼眶病496例臨床分析[J].中華眼科雜志,1998,34（4）:283-286.

[6]Jack Rootman編著，孫豐源主譯.眼眶疾病[M].第2版.天津：天津科技翻譯出版公司,2006：147-179.

[7]宋國祥.眼眶病學(xué)[M].第2版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2010：419-435.

[8]孫豐源，趙紅，魏楠，等.手術(shù)顯微鏡在眼眶手術(shù)中的應(yīng)用[J].中華眼科雜志2006,42（1）：60-61.