瑞舒伐他汀研究進(jìn)展

胡建強 ，臧恒昌*

（1. 山東大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012；2. 山東朗諾制藥有限公司，山東 德州 251100）

瑞舒伐他?。╮osuvastatin），化學(xué)名為(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羥基庚-6-烯酸，CAS號：147098-20-2，分子式：C22H28N3O6S，是日本鹽野義制藥公司研發(fā)的一種治療心血管疾病的藥物，2003年在美國正式獲批上市，以鈣鹽給藥（結(jié)構(gòu)式見圖1）。

圖1 瑞舒伐他汀鈣結(jié)構(gòu)式

1 瑞舒伐他汀原料與制劑

瑞舒伐他汀全球首次專利申請是在1993年，但核心化合物專利未進(jìn)入中國。2001年有相關(guān)中國專利申請出現(xiàn)，申請主題和授權(quán)主題較一致，主要為化合物及其制備方法和藥物組合物[1-2]。

1.1 瑞舒伐他汀原料藥及雜質(zhì)

化合物制備主要涉及中間體及新晶型制備。有研究針對瑞舒伐他汀鈣母核4-(4-氟基苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N-甲磺?；被?-5-羥甲基嘧啶的合成路線各步驟進(jìn)行優(yōu)化，最終瑞舒伐他汀鈣母核為99.1 %，總產(chǎn)率64 %[3]。有發(fā)明提供了適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備瑞舒伐他汀中間體的方法，涉及5個結(jié)構(gòu)新穎的中間體化合物及其制備方法，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低[4]。還有通過制備3,5-二羥基庚-6-烯酸衍生物，將他汀酯粗品水解為水溶性堿金屬鹽，除去雜質(zhì)后，轉(zhuǎn)化成純度較高的酯，重結(jié)晶后得到純的他汀酯，并轉(zhuǎn)化為他汀鈣，制得的3,5-二羥基庚-6-烯酸衍生物包括瑞舒伐他汀鈣[5]。一種瑞舒伐他汀鈣新晶型的制備方法中，將無定型瑞舒伐他汀鈣加至CaCl2與乙酸乙酯混懸液中，室溫攪拌10～14 h，析晶完全后生成混懸液，過濾洗滌，得到白色固體，干燥至恒重，所得瑞舒伐他汀鈣新晶型為含水晶型，含水量6 %，具備瑞舒伐他汀鈣所有藥理特性，在體內(nèi)有與原有晶型相同的功效[6]。另一種晶型制備直接采用瑞舒伐他汀叔丁酯為原料，在水和有機溶劑的混合溶液中水解得到鈉鹽，在特定溫度下緩慢加入少量氯化鈣水溶液，保溫至結(jié)晶析出，再緩慢加入1.5當(dāng)量氯化鈣水溶液至析晶完全，得到一種新的瑞舒伐他汀鈣含水結(jié)晶形態(tài)[7]。有研究通過瑞舒伐他汀叔丁酯制備瑞舒伐他汀酸，后與堿性氨基酸反應(yīng)生成瑞舒伐他汀氨基酸鹽，相較鈣鹽水溶性提高，利于人體吸收；并同樣具有治療高膽固醇血癥等作用，還增加了氨基酸功能[8]。

由于原料藥合成工藝不同而產(chǎn)生多種不同雜質(zhì)，其含量與工藝過程的關(guān)鍵參數(shù)優(yōu)化水平和生產(chǎn)控制水平相關(guān)，應(yīng)建立適宜的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及起始原料和關(guān)鍵中間體的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。針對一種利用綠色工藝合成的瑞舒伐他汀鈣產(chǎn)品的雜質(zhì)歸屬研究表明，含量最多的雜質(zhì)為瑞舒伐他汀鈣的非對映異構(gòu)體（雜質(zhì)B），并推測了2種未知雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)[9]。有研究合成了一種USP和EP共同報道的瑞舒伐他汀鈣原料藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的一個特定雜質(zhì)，通過優(yōu)化中間體合成步驟，獲得高純度雜質(zhì)A，可作為瑞舒伐他汀鈣成品檢測分析時的對照品，用于控制成品質(zhì)量[10]。另有制備一種順式瑞舒伐他汀鈣雜質(zhì)，也可用于生產(chǎn)中控和注冊申報等用途[11]。

1.2 瑞舒伐他汀制劑

國內(nèi)上市瑞舒伐他汀制劑主要有片劑、膠囊和分散片，如魯南制藥、正大天晴上市有瑞舒伐他汀鈣片等。為了提高瑞舒伐他汀鈣溶出度，制備一種瑞舒伐他汀鈣固體分散片，分散片中含有瑞舒伐他汀鈣、共聚維酮和羥丙甲纖維素制備的固體分散體，穩(wěn)定性和生物利用度更高[12]。瑞舒伐他汀與其他活性成分組合制劑也是有效的研發(fā)方向。普拉格雷或其可藥用鹽與瑞舒伐他汀或其可藥用鹽的藥物組合物，經(jīng)藥理學(xué)試驗表明，其降低大鼠模型血脂含量、減少心肌梗死范圍、降低血小板聚集率方面優(yōu)于單藥組和楊性對照組，表明有顯著的協(xié)同作用[13]。包括奈非那韋、二甲雙胍和瑞舒伐他汀的藥物組合物用于治療PTEN 基因的畸變引起的癌癥[14]。采用他汀類與腎上腺皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合治療慢性硬膜下血腫，他汀類藥物為阿托伐他汀、辛伐他汀或瑞舒伐他汀中的一種或組合，腎上腺皮質(zhì)激素類藥物為糖皮質(zhì)激素類藥物，如地塞米松或潑尼松，瑞舒伐他汀與地塞米松或潑尼松質(zhì)量比為40:9或8:9，聯(lián)合用藥可明顯加快血腫吸收，降低并發(fā)癥發(fā)病率[15]。

2 瑞舒伐他汀藥理研究與臨床應(yīng)用

瑞舒伐他汀鈣鹽本身無活性，主要活性成分是經(jīng)口服吸收后的水解產(chǎn)物。其在體內(nèi)競爭性的抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，減少膽固醇合成，增加低密度脂蛋白受體合成。主要作用部位在肝臟，能降低血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，降低血清甘油三酯水平，提高血高密度脂蛋白水平，由此對動脈粥樣硬化和冠心病有防治作用，用于治療高膽固醇血癥和混合型高脂血癥。研究表明，瑞舒伐他汀除了強效調(diào)脂作用外，還有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊和調(diào)節(jié)免疫等功能[16]

2.1 瑞舒伐他汀藥理研究

研究人員一直致力于從細(xì)胞水平或分子水平研究瑞舒伐他汀調(diào)控血脂及治療心血管疾病的作用機制。有研究表明，瑞舒伐他汀對3種過氧化物酶體增生物激活受體（PPAR）蛋白活性均有上調(diào)作用，可能是其發(fā)揮抗炎、抗動脈粥樣硬化作用的機制之一[17]。另有研究結(jié)果表明，瑞舒伐他汀預(yù)防小鼠動脈粥樣硬化形成的機制可能與唾液酸轉(zhuǎn)移酶（ST6Gal-I）表達(dá)密切相關(guān)[18]。瑞舒伐他汀對大鼠慢性心力衰竭心臟的保護(hù)作用機制，與其降低血清肌鈣蛋白I、腦鈉肽和調(diào)控非對稱二甲基精氨酸代謝通路有關(guān)[19]。姜金鐘等[20]研究瑞舒伐他汀對H型高血壓大鼠血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)的影響，結(jié)果表明，瑞舒伐他汀干預(yù)后，大鼠血清VEGF明顯升高，認(rèn)為瑞舒伐他汀可能通過影響VEGF表達(dá)而影響H型高血壓大鼠血管內(nèi)皮功能。徐清斌等[21]研究瑞舒伐他汀對慢性心力衰竭大鼠心功能的作用，結(jié)果表明，瑞舒伐他汀可改善心臟血流動力學(xué)參數(shù)，改善心肌組織病理損害，升高NO含量，增加心肌組織的eNOS蛋白表達(dá)，其改善心功能的機制可能與NO/eNOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路有關(guān)。

我國臨床上多采用中藥聯(lián)合他汀類藥物治療高脂血癥及心血管疾病，由于中藥含有多種生物活性成分，因此有發(fā)生藥物相互作用的可能，導(dǎo)致藥物藥動學(xué)改變。瑞舒伐他汀體內(nèi)過程與有機陰離子轉(zhuǎn)運多肽1B1（OATP1B1）密切相關(guān)，有研究表明，合用丹參素后可顯著影響瑞舒伐他汀藥動學(xué)特征，對肝細(xì)胞攝取瑞舒伐他汀有抑制作用，對OATP1B1介導(dǎo)瑞舒伐他汀轉(zhuǎn)運的抑制作用與OATP1B1基因型有關(guān)[22]。燈盞乙素是燈盞花素的主要有效成分，與瑞舒伐他汀聯(lián)用時可影響其藥代動力學(xué)特征，如最大血藥濃度和藥物濃度-時間曲線下面積增加值與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[23]。

2.2 瑞舒伐他汀臨床及安全性研究

采用強心益氣方聯(lián)合瑞舒伐他汀治療急性心肌梗死，總有效率89.58 %，高于對照組（P＜0.05），降低白細(xì)胞計數(shù)（WBC）、中性粒細(xì)胞比值（NEU）、肌紅蛋白、C反應(yīng)蛋白（CRP）含量，且未見嚴(yán)重不良反應(yīng)[24]。一項雙盲多中心試驗是關(guān)于瑞舒伐他汀治療膿毒癥相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）效果，但結(jié)果表明，瑞舒伐他汀治療并未改善膿毒癥相關(guān)的ARDS患者臨床結(jié)果，并可能導(dǎo)致肝臟和腎臟器官功能障礙[25]。對腦梗死后焦慮癥患者采用黛力新結(jié)合瑞舒伐他汀治療，治療一個月后，總治愈率93.87 %，高于對照組（P＜0.05），兩者聯(lián)合使用效果優(yōu)于單用黛力新[26]。

吳再濤等[27]選擇合并高脂血癥或動脈粥樣硬化性心血管疾病的非活動性HBV攜帶者，研究瑞舒伐他汀服用期間HBV-DNA及肝功能水平，結(jié)果表明，服用常規(guī)劑量的他汀類藥物治療是安全的，未誘發(fā)HBV-DNA復(fù)制增加或肝炎發(fā)作，也未增加藥物性肝損傷發(fā)生。Lai等[28]研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀可增加急性胰腺炎風(fēng)險。

一項針對瑞舒伐他汀對美國高加索人和亞洲人的藥代動力學(xué)和藥物遺傳學(xué)研究中指出，與生活在同一環(huán)境下的高加索人相比，瑞舒伐他汀及其代謝物在亞洲人群血漿暴露率明顯增高[29]。他汀類藥物降脂強度與劑量不呈直線相關(guān)性，計量增倍時療效增加6 %，但不良反應(yīng)明顯增多。10 mg/d瑞舒伐他汀是目前較常用的中等強度他汀類藥物治療方案，從短期療效分析，10 mg/d瑞舒伐他汀比20 mg/d阿托伐他汀更具成本-效果優(yōu)勢，降脂效果更好[30]。

綜上，瑞舒伐他汀近年專利申請數(shù)量有所下降，但新的制備路線、新晶型發(fā)明仍有積極意義；制劑方面也與其他活性成分制備組合物，取得了更好的協(xié)同作用。瑞舒伐他汀作為一種強效、新型他汀類藥物，多種作用機制的研究也促進(jìn)了臨床上更廣泛的應(yīng)用。