加替沙星眼用凝膠治療細(xì)菌性結(jié)膜炎有效性和安全性臨床研究

莊 婕，張岱州，夏

毅然，曹 沖***

（山東省藥學(xué)科學(xué)院 山東省黏膜與皮膚

給藥重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東 濟(jì)南 250101）

細(xì)菌性結(jié)膜炎是眼科常見病、多發(fā)病，研究開發(fā)安全、高效的抗菌眼藥有重要的臨床意義。加替沙星眼用凝膠主要成分為加替沙星（gatifloxacin），是第四代喹諾酮類抗菌藥，其化學(xué)名為：1-環(huán)丙基-6-氟-8-甲氧基-7-（3-甲基-1-哌嗪基）-1, 4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。加替沙星通過抑制DNA旋轉(zhuǎn)酶和拓?fù)洚悩?gòu)體IV產(chǎn)生抗菌作用，DNA旋轉(zhuǎn)酶是細(xì)菌復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)DNA時(shí)必需的酶，拓?fù)洚悩?gòu)體IV在細(xì)菌細(xì)胞分裂期起主導(dǎo)作用[1]。由于加替沙星是8-甲氧基氟喹諾酮類藥物，8-甲氧基增加了抗菌活性，降低了對(duì)革蘭陽性菌突變株的選擇性。與其他同類產(chǎn)品相比其抗菌活性更強(qiáng)，抗菌譜也更廣，尤其抗革蘭陽性菌的活性比環(huán)丙沙星、氧氟沙星等強(qiáng)2～32倍[1]。

1 對(duì)象與方法[2-5]

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 自愿作為受試對(duì)象，簽署知情同意書；年齡在18～65周歲，性別不限；細(xì)菌性結(jié)膜炎：結(jié)膜充血水腫、黏性或黏膿性分泌物；試驗(yàn)前3天未使用抗生素藥品；治療前進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和分離鑒定。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 年齡＜18歲或＞65歲者；對(duì)本品中任何成分過敏者；妊娠及哺乳期婦女；合并其他感染性眼表疾病者；嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙者；有不能同時(shí)治愈的眼瞼、淚器、結(jié)膜病、青光眼及角膜緣干細(xì)胞異常性眼病，如瞼裂閉合不全，眼干燥癥，內(nèi)翻倒睫，嚴(yán)重的角、結(jié)膜化學(xué)灼傷等；全身或局部正在應(yīng)用其他影響療效評(píng)估的藥物者（如使用其他的抗菌藥物）；無法保證試驗(yàn)期間按規(guī)定完成用藥及隨訪要求者。

1.2 研究對(duì)象

按入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共入選患者240例，其中試驗(yàn)組和對(duì)照組各120例。試驗(yàn)組和對(duì)照組各120例進(jìn)入全分析集（FAS）和安全分析集；試驗(yàn)組和對(duì)照組各114例進(jìn)入符合方案集（PPS）。

1.3 材料

1.3.1 試驗(yàn)組用藥 加替沙星眼用凝膠（山東省藥學(xué)科學(xué)院，規(guī)格：5 g:15 mg）。

1.3.2 對(duì)照組用藥 鹽酸左氧氟沙星眼用凝膠（湖北東盛制藥有限公司，規(guī)格：5 g:15 mg）。

1.4 用藥方法

試驗(yàn)藥及對(duì)照藥的劑量、用藥方法及療程均相同。將藥物滴入結(jié)膜囊內(nèi)，每天3次滴眼，每次2滴，共用藥14 d。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效觀察指標(biāo) 主要療效指標(biāo)：臨床綜合療效，主要根據(jù)眼部癥狀（包括疼痛、畏光、異物感）和體征（結(jié)膜充血、結(jié)膜水腫、分泌物）總分相對(duì)基線值的變化和變化率來判斷。次要療效指標(biāo)：細(xì)菌學(xué)療效，細(xì)菌學(xué)療效分析包括計(jì)算細(xì)菌陽性率、轉(zhuǎn)陰率及清除率。

表1 人口學(xué)信息比較（FAS）

表2 病程和診斷（FAS）

1.5.2 安全性指標(biāo) 主要觀察用藥后眼部安全性、耐受性（包括眼部耐受性、燒灼感、刺痛感、眼癢）、比較治療前后視力的變化及其他任何不良事件。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。定量指標(biāo)的描述將計(jì)算例數(shù)、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值；分類指標(biāo)的描述用各類的例數(shù)及百分?jǐn)?shù)。

2 結(jié)果

2.1 兩組間一般資料的均衡性分析

經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，試驗(yàn)組和對(duì)照組受試者研究前的基本情況：年齡、身高、體重、性別、病程、診斷和眼別在FAS人群差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1、表2。

2.2 療效評(píng)價(jià)

2.2.1 主要療效指標(biāo) 治療結(jié)束后FAS人群試驗(yàn)組有效率和無效率分別為94.17 %，5.83 %，對(duì)照組有效率和無效率分別為90.83 %，9.17 %；PP人群試驗(yàn)組有效率和無效率分別為98.25 %，1.75 %，對(duì)照組有效率和無效率分別為93.86 %，6.14 %。見表3。FAS人群試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率差值的95 %可信區(qū)間為-3.32 %～9.98 %，PPS人群試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率差值的95 %可信區(qū)間為-0.64 %～9.41 %。分層卡方檢驗(yàn)（CMH）可見兩組臨床療效有效率的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組臨床療效有效性及CMH分析結(jié)果

2.2.2 細(xì)菌學(xué)療效 由于入組時(shí)無病例培養(yǎng)出大于2株以上的細(xì)菌，所以細(xì)菌學(xué)療效的轉(zhuǎn)陰率和清除率結(jié)果相同。兩組細(xì)菌學(xué)療效、轉(zhuǎn)陰率和清除率比較的CMH檢驗(yàn)可見差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 細(xì)菌學(xué)療效及CMH分析結(jié)果

2.3 安全性評(píng)價(jià)

本研究共發(fā)生2例不良事件，且導(dǎo)致研究未完成，評(píng)價(jià)均為與研究藥物有關(guān)。不良事件的發(fā)生率試驗(yàn)組和對(duì)照組均為0.83 %。見表5。

表5 不良事件總結(jié)

3 討論

眼用凝膠是近年發(fā)展較快的一種眼用制劑。眼用凝膠與滴眼液相比，有緩釋長效、副作用低的特點(diǎn)。因有一定的黏性和流動(dòng)性，滴眼后可黏附于眼球表面，可持續(xù)釋放藥物，延長作用時(shí)間，又能減少用藥次數(shù)[6]。本研究采用多中心、隨機(jī)、雙盲、陽性藥平行對(duì)照試驗(yàn)研究加替沙星眼用凝膠治療細(xì)菌性結(jié)膜炎的有效性和安全性。試驗(yàn)組和對(duì)照組的痊愈率分別為72.50 %與74.17 %；有效率分別為94.17 %與90.83 %。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組痊愈率與有效率差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究結(jié)束后兩組細(xì)菌清除率為97.84 %，其中試驗(yàn)組和對(duì)照組分別為97.89 %與97.78 %，經(jīng)檢驗(yàn)兩組清除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本次臨床研究未發(fā)生和藥物有關(guān)的全身不良事件和嚴(yán)重不良事件。

綜上所述，加替沙星眼用凝膠治療細(xì)菌性結(jié)膜炎療效可靠、抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)、安全性高，可作為治療細(xì)菌性結(jié)膜炎的首選藥物。