先天性直腸肛門(mén)畸形肛門(mén)功能不良的新認(rèn)知*

林 虹 朱倩儀 詹江華

先天性直腸肛門(mén)畸形肛門(mén)功能不良的新認(rèn)知*

林 虹 朱倩儀 詹江華△

直腸 肛管 先天畸形 腸神經(jīng)系統(tǒng) 綜述

先天性肛門(mén)直腸畸形（anorectal malformation,ARM）是常見(jiàn)的消化道畸形，因直腸盲端和瘺管的位置不同，所致術(shù)后肛門(mén)功能恢復(fù)也各不相同[1]。由于先天性肛門(mén)直腸畸形發(fā)生的多因素性和病理改變的復(fù)雜性，手術(shù)雖然挽救了患兒生命，但有1/3的患兒術(shù)后存在不同程度的排便功能障礙，嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量和心理發(fā)育[2]。影響肛門(mén)直腸畸形術(shù)后肛門(mén)功能的因素較多，如腸道神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、腸壁內(nèi)神經(jīng)叢、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育情況及盆底肛周肌肉發(fā)育情況等均與肛門(mén)功能關(guān)系密切。近年來(lái)隨著對(duì)ARM發(fā)生機(jī)制研究的深入，對(duì)其所致肛門(mén)功能改變有了新的認(rèn)識(shí)，筆者復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，綜述如下。

1 ARM肛周肌肉發(fā)育情況

影像學(xué)檢查是手術(shù)前評(píng)估ARM病理改變的主要手段，可以全面顯示直腸肛門(mén)畸形的狀況。MRI可判斷畸形類(lèi)型，了解肛門(mén)內(nèi)、外括約肌及恥骨直腸肌發(fā)育情況，是否存在骶椎及骶尾神經(jīng)發(fā)育異常，有無(wú)泌尿生殖系瘺管等[3]，為臨床診斷及手術(shù)方式的選擇提供可靠依據(jù)，并可作為評(píng)價(jià)手術(shù)療效的重要手段[4]。如在術(shù)前MRI檢查發(fā)現(xiàn)患兒盆底肛周肌群發(fā)育不良，可在術(shù)后進(jìn)行相應(yīng)肌群功能訓(xùn)練，減少因肌肉功能差引起的術(shù)后長(zhǎng)期排便異常等問(wèn)題[5]。為精確描述肛周肌群的發(fā)育程度，有學(xué)者將其分為3類(lèi)：發(fā)育好(恥骨直腸肌呈規(guī)則的條帶狀，括約肌呈實(shí)性橢圓形軟組織)，發(fā)育較好(恥骨直腸肌呈線狀，稍薄弱，括約肌呈扁圓形軟組織團(tuán)塊)和發(fā)育差(恥骨直腸肌呈不完整細(xì)線樣，括約肌呈線樣軟組織影)[6]。

如果肛周肌群發(fā)育良好，通?？梢詧?zhí)行其排便功能。一般情況下，在肛門(mén)內(nèi)括約肌松弛的同時(shí)，肛門(mén)外括約肌反射性收縮，這是肛門(mén)外括約肌的收縮反射。這種反射在控制排便中有重要作用。研究證實(shí)在新生兒盆底肌中存在豐富的肌梭，肌梭是肛門(mén)外括約肌反射的感受器[7]。在高、中位肛門(mén)閉鎖患兒中，盆底肌中有肌梭存在，刺激患兒恥骨直腸肌可以出現(xiàn)排便感覺(jué)和反射性收縮現(xiàn)象，表明肌梭是高、中位ARM重要的排便感受器。盆底肌和肛門(mén)外括約肌情況正常，排便反射還需通過(guò)腸壁內(nèi)的排便感受器來(lái)完成反射弧的建立。由此可見(jiàn)，排便感受器在控制排便過(guò)程中有重要作用。

2 ARM腸壁內(nèi)神經(jīng)叢、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的發(fā)育情況

2.1腸道神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)發(fā)育情況 ENS是周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)的一部分，可調(diào)節(jié)腸道的復(fù)雜運(yùn)動(dòng)[8]。它包含黏膜下神經(jīng)叢和腸肌神經(jīng)叢的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、中間連結(jié)纖維以及從神經(jīng)叢發(fā)出供應(yīng)胃腸道平滑肌、腺體和血管的神經(jīng)纖維[9]。神經(jīng)叢由神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞組成，主要調(diào)節(jié)腸道的收縮和舒張活動(dòng)，腸道中神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有促進(jìn)腸道發(fā)育和維持腸道功能的作用，因此它們的減少或缺失與維持腸道功能關(guān)系密切[10]。

2.2腸壁神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育與腸壁功能的關(guān)系 腸道中神經(jīng)叢和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(ganglion cells,GC)具有促進(jìn)腸道發(fā)育和維持腸道功能的作用。Maurício等[11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在ARM小鼠的腸道末端神經(jīng)節(jié)細(xì)胞密度降低，這種神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的減少或缺失可直接影響到肛門(mén)功能。先天性肛門(mén)閉鎖直腸末端存在異常改變，如腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育不良，直腸壁肌肉纖維化和直腸內(nèi)括約肌松弛反射缺如等；直腸末端神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺失可以引起ARM患者術(shù)后發(fā)生頑固性便秘，更為嚴(yán)重者可發(fā)生繼發(fā)性巨結(jié)腸，需要手術(shù)治療[12]。腸道組織內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞密度、大小及數(shù)量可以客觀反映腸道功能；根據(jù)直腸末端神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及神經(jīng)叢殘留情況，可以估計(jì)保留腸管是否具有正常腸道功能。因此，了解ARM末端腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的分布情況可以指導(dǎo)術(shù)式選擇、腸管保留，并對(duì)評(píng)價(jià)患兒預(yù)后具有重要作用。還有研究表明，在高、中位ARM患兒肛周組織中的其他感覺(jué)神經(jīng)末梢?guī)缀跞比鏪13]。因此，過(guò)多保留閉鎖盲端勢(shì)必造成ARM患兒術(shù)后排便功能發(fā)生障礙，提倡術(shù)中應(yīng)用冰凍切片了解神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分布。

2.3Cajal間質(zhì)細(xì)胞在維持腸道動(dòng)力中的作用 Cajal間質(zhì)細(xì)胞(interstitial cells of Cajal,ICC)是廣泛分布于哺乳動(dòng)物胃腸道的一種特殊的間質(zhì)細(xì)胞，是胃腸慢波活動(dòng)的起搏細(xì)胞及基本電節(jié)律的主要傳播細(xì)胞，參與胃腸道神經(jīng)信息的傳遞。ICC有3個(gè)主要功能：(1)胃腸道平滑肌的起搏細(xì)胞，能產(chǎn)生生理慢波，控制胃腸道平滑肌的收縮和蠕動(dòng)活動(dòng)。(2)胃腸道非腎上腺能、非膽堿能抑制性神經(jīng)傳遞的介質(zhì)。(3)促進(jìn)電活動(dòng)擴(kuò)布，以及免疫調(diào)節(jié)、生長(zhǎng)、修復(fù)等功能。研究表明，ICC與眾多胃腸道疾病關(guān)系密切，其數(shù)量的改變及超微結(jié)構(gòu)的變化可能是這些疾病發(fā)病過(guò)程中的重要病理生理機(jī)制之一[14]。人類(lèi)消化道動(dòng)力紊亂疾病與ICC網(wǎng)絡(luò)的減少或缺失有關(guān)[15]，如嬰兒增生性幽門(mén)狹窄、先天性突發(fā)性胃穿孔、Hirschsprung病、慢傳輸型便秘及胃大部切除術(shù)后胃腸道動(dòng)力障礙等。

2.4其他神經(jīng)相關(guān)因子與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的關(guān)系 神經(jīng)細(xì)胞附著分子（neural cell adhesion molecule,NCAM）是神經(jīng)節(jié)細(xì)胞附著在平滑肌細(xì)胞上的關(guān)鍵物質(zhì)，其表達(dá)缺乏提示神經(jīng)節(jié)細(xì)胞附著在平滑肌細(xì)胞的能力下降，NCAM表達(dá)高低可以提示神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的移行、定位功能的高低[16]。并且，NCAM是神經(jīng)嵴細(xì)胞所特有的黏附分子，是一種細(xì)胞表面球蛋白，參與各型神經(jīng)細(xì)胞間的支持、遷移以及神經(jīng)肌肉接頭的初始形成，NCAM在腸壁肌間神經(jīng)叢的生長(zhǎng)分化中起重要作用[17]。細(xì)胞黏附分子（CAM）和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）通過(guò)激活神經(jīng)元的FGF受體（FGFR）刺激神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)，對(duì)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成，包括神經(jīng)元的遷移、神經(jīng)軸突的生長(zhǎng)以及軸突的束狀成形是必不可少的。有研究表明，L1細(xì)胞黏附分子（L1CAM）、NCAM的表達(dá)在無(wú)神經(jīng)節(jié)腸段較有神經(jīng)節(jié)腸段明顯減少[18]。Turner等[19]研究證實(shí)，在L1CAM缺乏小鼠神經(jīng)嵴衍生細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分化延遲。胰島素樣生長(zhǎng)因子（IGF）-1在消化道的發(fā)育以及抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡方面具有重要意義。研究證實(shí)母乳中IGF對(duì)新生兒胃腸道發(fā)育有直接促進(jìn)作用[20]。另外還有研究發(fā)現(xiàn)，IGF-1可與自己特異的受體IGF-1R結(jié)合引起一系列生物學(xué)效應(yīng)，在有絲分裂細(xì)胞生存、運(yùn)動(dòng)和黏附中起重要作用[21]。因此，這些神經(jīng)節(jié)細(xì)胞相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)因子的缺失表達(dá)會(huì)影響ARM直腸內(nèi)的排便反射過(guò)程，從而影響其肛門(mén)功能。

2.5基因突變對(duì)肛門(mén)發(fā)育以及功能的影響 目前認(rèn)為肛門(mén)直腸畸形的發(fā)生是遺傳因素和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明遺傳因素在其發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用[22]。由于肛門(mén)直腸畸形發(fā)病機(jī)制和病理改變十分復(fù)雜，常合并其他畸形，且疾病譜廣，表型多種多樣，遺傳方式不清楚，涉及的相關(guān)基因不止一個(gè)，因而人類(lèi)肛門(mén)直腸畸形致病基因的研究非常復(fù)雜。有研究表明，先天性肛門(mén)直腸畸形與Hox基因、Gli3基因表達(dá)具有相關(guān)性[23]。約有50%的ARM患兒同時(shí)合并有其他畸形，包括十二指腸閉鎖、脊柱異常、腎或泌尿系統(tǒng)畸形、先天性心臟畸形、食管氣管缺損以及肢體畸形等，這可能與多基因異常表達(dá)有關(guān)，所以相關(guān)基因突變的研究對(duì)于解釋ARM為何與其他先天性疾病并存具有重要意義。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明在暴露于亞乙基硫脲（ETU）的胚胎小鼠中，Shh信號(hào)途徑在后腸發(fā)育過(guò)程中受到影響[24]。而已有證據(jù)表明，Shh信號(hào)途徑在腸道發(fā)育及形成的過(guò)程中具有關(guān)鍵作用，Shh的缺失表達(dá)可造成其目的基因BMP4和Hox基因的表達(dá)異常。BMP4作為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）家族成員之一，是涉及包括發(fā)育、傷口愈合及細(xì)胞增殖和存活等諸多生物學(xué)過(guò)程的細(xì)胞外配體，其表達(dá)區(qū)域與末端腸道開(kāi)口（cau?dal intestinal port,CIP）形成區(qū)域臨近。BMP4的低表達(dá)使CIP內(nèi)臟中胚層的發(fā)育受到影響。另外，Hox基因是肢體、中軸組織有后腦發(fā)育的重要調(diào)節(jié)因子，也與CIP的形成有關(guān)。

3 存在問(wèn)題和發(fā)展趨勢(shì)

總之，ARM的發(fā)生與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，其肛門(mén)功能不良的發(fā)生與盆底肌發(fā)育異常、排便感受器、腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞缺失及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少表達(dá)有關(guān)，尤其是腸壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞分布和肌肉的肌梭感受器，這些因素共同影響肛門(mén)功能使其排便功能發(fā)生障礙?；蛲蛔兊认忍煨砸蛩赜绊懩c道的發(fā)育、形成不同形式的肛門(mén)閉鎖以及脊椎發(fā)育異常，了解這些方面可以對(duì)ARM患兒進(jìn)行全面評(píng)估，并可預(yù)測(cè)其肛門(mén)功能；肛門(mén)功能評(píng)估目前國(guó)內(nèi)外存在不同的評(píng)價(jià)體系[25]，多數(shù)以主觀描述為主，客觀描述的標(biāo)準(zhǔn)較少，客觀指標(biāo)多數(shù)是肛門(mén)測(cè)壓、鋇灌腸以及肌電圖檢測(cè)，與患兒穩(wěn)定情況關(guān)系密切，且難于執(zhí)行；從目前研究來(lái)看，制定一個(gè)客觀評(píng)價(jià)體系，對(duì)于指導(dǎo)患兒的手術(shù)以及術(shù)后治療意義重大。

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*天津市科委基金資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào):10JCYBJC11400)

300074 天津市兒童醫(yī)院普外科(林虹，詹江華)，內(nèi)科（朱倩儀)

△通訊作者及審校者 E-mail：Zhanjianghua@yahoo.com

(2010-04-25收稿 2010-08-24修回)

（本文編輯 李國(guó)琪）