燈盞花素的器官保護(hù)功能研究進(jìn)展*

韓俊江

(天津市大港醫(yī)院，天津 300270)

燈盞花素是從菊科植物燈盞花中提取的黃酮類有效成分,是燈盞花甲素和乙素的混合物,以燈盞花乙素為主?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，其具有改善心、腦血管血流量，抗氧自由基，抑制細(xì)胞凋亡等藥理作用，臨床常用于治療缺血性心腦血管疾病。近幾年研究表明，燈盞花素對心、腦、腎等器官的損傷具有保護(hù)作用，作用機(jī)制多途徑、多靶點(diǎn)。

1 對缺血再灌注心肌的保護(hù)作用

近年來,減輕心肌缺血再灌注損傷(MIRI)一直是心臟病學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究中的一個熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),心肌缺血再灌注過程可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,細(xì)胞凋亡是MIRI的特征之一,并且與心肌遲發(fā)性死亡關(guān)系密切,細(xì)胞凋亡在心肌缺血再灌注損傷中具有重要作用[1]。

基礎(chǔ)研究表明，燈盞花素可以通過多途徑、多靶點(diǎn)抑制心肌細(xì)胞的凋亡而發(fā)揮對心肌細(xì)胞的保護(hù)作用。在心肌缺血再灌注模型研究中[2，3]，發(fā)現(xiàn)經(jīng)燈盞花素預(yù)處理后, 心肌細(xì)胞線粒體膜上的抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)明顯增強(qiáng),線粒體膜通透性降低，細(xì)胞漿細(xì)胞色素C(CytC)釋放減少,半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-3)的激活受到抑制，產(chǎn)生抗細(xì)胞凋亡的作用,從而保護(hù)心肌細(xì)胞。由此推測,燈盞花素對缺血再灌注損傷心肌的保護(hù)作用可能與其抑制線粒體凋亡途徑的激活和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡因子有關(guān)。張銳等[4]研究證實(shí)，燈盞花素可通過抑制細(xì)胞內(nèi)鈣升高而抗心肌肥大,其抑制細(xì)胞內(nèi)鈣升高與外鈣內(nèi)流和內(nèi)鈣釋放均有關(guān)。王華等[5]的研究結(jié)果提示，燈盞花素對大鼠急性心肌缺血的保護(hù)作用可能是通過抑制腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細(xì)胞介素6(IL-6)的產(chǎn)生而實(shí)現(xiàn)的。盧金萍等[6]報道燈盞花素可通過改善心肌能量代謝障礙和保護(hù)線粒體結(jié)構(gòu)對MIRI起到保護(hù)作用。王望東等[7]的臨床研究表明，燈盞花素注射液可降低急性心肌梗死患者血清炎癥標(biāo)記物超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP),對心肌發(fā)揮保護(hù)作用。

此外，唐承靜等[8]報道燈盞花素還具有抗心律失常作用，通過動物實(shí)驗(yàn)表明，燈盞花素能夠抑制心肌細(xì)胞鈉通道電流,抑制作用強(qiáng)弱呈濃度依賴性。提示其抗心律失常作用的機(jī)制之一是通過直接阻斷鈉通道,起著膜穩(wěn)定作用。劉曉健等[9]認(rèn)為燈盞花素通過清除氧自由基,抑制脂質(zhì)過氧化反應(yīng)對大鼠心肌缺血再灌注心律失常發(fā)揮保護(hù)作用。

2 對腦缺血再灌注損傷的保護(hù)作用

缺血性腦血管疾病是高致殘率和高病死率的疾病。神經(jīng)保護(hù)藥物有助于減輕缺血半暗區(qū)的損傷和促進(jìn)腦功能的恢復(fù)。藥理研究表明,燈盞花素可通過多種途徑發(fā)揮顯著的腦保護(hù)作用，可能的作用機(jī)制有：①清除氧自由基，抗氧化作用；②抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡；③減輕血腦屏障；④抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞過度表達(dá)；⑤減輕胞內(nèi)Ca2+超載等。

在大鼠局部腦缺血-再灌注模型中,燈盞花素可顯著降低腦組織過氧化產(chǎn)物丙二醛(MDA)的含量、提高超氧化物歧化酶(SOD)活性[10,11]，提示燈盞花素可抑制氧自由基的產(chǎn)生,并通過自由基的清除減輕缺血-再灌注腦組織的過氧化損傷。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，在腦缺血-再灌注模型中,燈盞花素可以抑制神經(jīng)元NF-κB蛋白[12]和Fas蛋白[13]的表達(dá)，從而減少神經(jīng)元細(xì)胞凋亡而起到神經(jīng)保護(hù)作用。尹明華等[14]建立小鼠全腦缺血再灌注模型，實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示,抑制一氧化氮合酶(NOS)的活性，使X-染色體連鎖凋亡蛋白抑制劑XIAPmRNA表達(dá)上調(diào)，可能是燈盞花素抗腦缺血再灌注損傷的分子機(jī)制之一。由此推測,燈盞花素可能通過減少NO的生成,減緩腦缺血誘導(dǎo)的XIAPmRNA表達(dá)下調(diào),抑制DNA的片斷化,減輕神經(jīng)細(xì)胞變性,從而阻止細(xì)胞凋亡,對缺血的腦組織起到保護(hù)作用。在小鼠前腦缺血-再灌注模型中，燈盞花素可有效對抗缺血再灌注誘導(dǎo)的腦組織髓過氧化物酶(MPO)活性的升高,明顯減輕腦組織的炎癥反應(yīng),而且還可對抗缺血再灌注誘導(dǎo)的腦水腫和伊文思藍(lán)(EB)水平的升高,明顯降低血腦屏障的損傷程度[15]?；A(chǔ)研究證實(shí)[16]，燈盞花素可抑制損傷后膠質(zhì)原纖維酸性蛋白(GFAP)和NOS的表達(dá)。表明燈盞花素可通過抑制腦缺血時星形膠質(zhì)細(xì)胞的過度表達(dá),并維持缺血時星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生狀態(tài),從而有效減輕缺血再灌注損傷。熊哲等[17]建立谷氨酸(Glu)體外誘導(dǎo)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元損傷的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?預(yù)先給予燈盞花素24 h保護(hù),可顯著降低由Glu誘導(dǎo)的Ca2+增高，而細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載被認(rèn)為是腦缺血再灌注損傷導(dǎo)致神經(jīng)元死亡的最終原因。

此外，燈盞花素還具有對抗衰老改善記憶障礙的作用。劉建新等[18]的研究結(jié)果表明,燈盞花素可以改善大鼠局灶性腦缺血后空間學(xué)習(xí)記憶能力障礙。石艷華等[19]報道燈盞花素對D-半乳糖引起的小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙有明顯的改善作用。燈盞花素對抗衰老改善記憶障礙的作用預(yù)示其可用于老年性癡呆治療的可能。

3 腎臟保護(hù)作用

高血糖可促進(jìn)糖尿病大鼠腎臟肥大、腎小球系膜增生和間質(zhì)小動脈硬化,影響腎功能。糖尿病腎病(DN)時主要的病理改變?yōu)槟I小球基底膜增厚,系膜細(xì)胞增生伴系膜基質(zhì)增多,同時間質(zhì)小動脈硬化。

楊秋萍等[20]采用鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)建立糖尿病大鼠模型，研究表明燈盞花素可通過抑制糖尿病大鼠血轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1水平的增加而抑制糖尿病大鼠腎臟肥大、腎小球系膜增生和間質(zhì)小動脈硬化,保護(hù)腎功能。羅蕾等[21]的研究也表明燈盞花素對2型糖尿病(T2DM)大鼠腎臟的肥大有抑制作用，其機(jī)制可能與降低血糖、血脂和總膽固醇水平,升高胰島素敏感指數(shù)(ISI)和穩(wěn)定單根近端小管(PT)鈉泵活性有關(guān)。趙燕等[22]認(rèn)為燈盞花素可增加糖尿病大鼠腎臟蛋白激酶AKT-mRNA的表達(dá)，進(jìn)而增加抗凋亡基因bcl-2的表達(dá)，影響核因子NF-κB的表達(dá)，抑制糖尿病大鼠腎臟肥大，發(fā)揮保護(hù)腎功能。趙錦歡等[23]報道燈盞花素還可通過降低尿白蛋白含量、抑制氧化應(yīng)激、抑制酶蛋白激酶(PKC)等多種途徑來防治糖尿病腎病的進(jìn)展。

4 肺保護(hù)作用

急性肺損傷是臨床常見的危重病癥，也是全身性炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征時最多出現(xiàn)的一種器官組織損傷，其病死率在50%以上，發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜。目前對急性肺損傷的治療尚無有效的措施和藥物，因此尋求防治急性肺損傷有效的策略和新藥物一直是臨床亟待解決的問題。吳琳等[24]認(rèn)為燈盞花素肺部給藥能夠降低肺組織髓過氧化物(MPO)含量和脂過氧化物(MDA)含量，提高肺組織內(nèi)抗氧化酶SOD活力，明顯減輕急性肺損傷程度。

肺纖維化是肺損傷后常見的反應(yīng)和并發(fā)癥,其主要的病理改變?yōu)閺浡苑闻菅装Y、肺成纖維細(xì)胞病灶的形成以及細(xì)胞外基質(zhì)的反復(fù)修復(fù)和過度沉積。肺纖維化常以呼吸功能永久喪失為最終結(jié)局,目前尚缺乏有效防治手段。杜鋼軍等[25]報道燈盞花素對肺纖維化有保護(hù)作用,其機(jī)制可能是通過增加抗氧化防御系統(tǒng)和阻止TGF-β信號實(shí)現(xiàn)的，這一作用基礎(chǔ)可能對防治組織纖維化及其相關(guān)的疾病具有積極意義。柴文戍等[26]的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,燈盞花素可能通過降低TGF-β1含量、減少細(xì)胞外基質(zhì)透明質(zhì)酸(HA)的合成,有效地抑制肺纖維化,阻止肺泡炎癥及影響肺纖維化進(jìn)程。

5 肝臟保護(hù)作用

近幾年研究表明,燈盞花素對肝損傷及纖維化的保護(hù)作用研究取得了一定進(jìn)展，燈盞花素對肝臟缺血-再灌注損傷有保護(hù)作用。史小琴等[27]通過復(fù)制肝缺血-再灌注損傷模型,應(yīng)用燈盞花素對造模干預(yù),結(jié)果燈盞花素可改善肝血-再灌注損傷肝微循環(huán)和血液流變學(xué),其機(jī)制為升高SOD和NO水平,降低內(nèi)皮素(ET)、MDA、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平和血黏度。

肝纖維化是慢性肝病共有的病理特征,以肝臟細(xì)胞外基質(zhì)大量增生沉積為特征,以肝星狀細(xì)胞(HSC)激活為其細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),也是慢性肝炎發(fā)展成為肝硬化的必經(jīng)階段。研究表明， TGF-β誘導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞激活在肝纖維化形成過程中扮演了重要的角色,抑制TGF-β信號是有效防治肝纖維化的重要手段之一。杜鋼軍等[28]的動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，燈盞花素有肝纖維化保護(hù)作用,其機(jī)制可能是通過增加抗氧化防御系統(tǒng)和阻止TGF-β信號表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

此外，燈盞花素能促進(jìn)肌體免疫功能的恢復(fù)，保護(hù)放療對肌體的損害,與放療有協(xié)同治療腫瘤作用[29]；還可用于預(yù)防乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)[30]；并對馬利蘭抗腫瘤具有增效減毒作用[31]。

綜上所述，燈盞花素的藥理作用非常廣泛,用于缺血性心、腦血管疾病的治療，其療效確切、穩(wěn)定,在防治心、腦血管疾病方面顯示出良好的應(yīng)用前景。隨著燈盞花素藥理作用基礎(chǔ)研究和臨床研究的不斷深入，對心、腦、肝、腎等器官均具有明顯的保護(hù)作用,臨床應(yīng)用范圍進(jìn)一步拓展，臨床應(yīng)用前景廣闊。

1 Kovacevic M,Simic O,Jonjic N,etal.Apoptosis and car-diopulmonary bypass.J Card Surg,2007,22(2):129

2 趙國安，湯汝佳，齊三利.燈盞花素聯(lián)合缺血預(yù)適應(yīng)對兔心肌缺血再灌注細(xì)胞凋亡的保護(hù)機(jī)制.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(21)：1806

3 周曉慧,龔明玉,閆鳳霞.燈盞花素對缺氧/復(fù)氧誘導(dǎo)培養(yǎng)乳鼠心肌細(xì)胞凋亡的抑制作用.中成藥，2009，31(12)：1823

4 張銳,潘振偉.燈盞花素抑制腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞內(nèi)鈣升高的機(jī)制，2010 ，34(8)：588

5 王華，郭莉，徐愛麗，等.燈盞花素預(yù)適應(yīng)對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用. 濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，32(4)：253

6 盧金萍，姜黎.燈盞花素對家兔心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用. 中醫(yī)雜志，2010，51(11)：1031

7 王望東,宋慧琴,李玲.燈盞花素對急性心肌梗死患者血清超敏C-反應(yīng)蛋白的影響. 中國生化藥物雜志，2010，31(6)：412

8 唐承靜，李自成，鄧春玉，等.燈盞花素對大鼠心室肌細(xì)胞鈉通道的影響.中國病理生理雜志，2009, 25(4): 647

9 劉曉健，王欣楠，馬巖，等.燈盞花素注射液對大鼠心肌缺血再灌注心律失常的影響.中藥藥理與臨床，2008，24(1)：33

10 楊群華,唐省三.燈盞花素對大鼠腦缺血再灌注損傷后SOD和細(xì)胞凋亡的影響.中國藥房，2009，20(30)：2336

11 李志華，沈建昕，魯翔.燈盞花素對急性腦缺血大鼠腦自由基及腦源性神經(jīng)生長因子的影響. 江蘇醫(yī)藥，2009，35(8)：946

12 楊群華,唐省三.燈盞花素對大鼠腦缺血-再灌注后腦內(nèi)NF-κB表達(dá)的抑制作用.中藥材, 2010,33(7)：1154

13 楊群華,唐省三.燈盞花素對大鼠腦缺血再灌注后腦內(nèi)Fas表達(dá)的抑制作用.廣東藥學(xué)院學(xué)報,2009, 25(5):516

14 尹明華,徐曉虹,李怡佳.燈盞花素對缺血再灌注小鼠腦細(xì)胞凋亡的保護(hù)作用.中國藥學(xué)雜志,2008,43(3)：184

15 尹明華，徐曉虹.燈盞花素對缺血性記憶障礙和血腦屏障的保護(hù)作用.浙江師范大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)， 2008，31(1)：72

16 楊群華,唐省三.燈盞花素對大鼠腦缺血再灌注損傷后膠質(zhì)原纖維酸性蛋白和NOS的影響.中國藥房,2009,20(27)：2100

17 熊哲，張麗，李彩蓮.燈盞花素對谷氨酸體外誘導(dǎo)大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用. 中草藥 ，2008，39(6)：893

18 劉建新,劉勇,陳新林,等.燈盞花素改善大鼠局灶性腦缺血后空間學(xué)習(xí)記憶功能的研究.中藥材，2009，32(4)：548

19 石艷華,繆紅,蘇丙凡,等.燈盞花素對D-半乳糖引起小鼠記憶障礙的改善作用. 時珍國醫(yī)國藥，2008，19(6)：1445

20 楊秋萍,肖樺,趙燕,等.燈盞花素對糖尿病大鼠腎結(jié)構(gòu)和功能的影響.中藥藥理與臨床，2008，24(1)：41

21 羅蕾,劉紅.燈盞花素對2型糖尿病大鼠腎臟肥大的抑制作用與機(jī)制研究.時珍國醫(yī)國藥，2009，20(1)：86

22 趙燕，楊秋萍，劉華，等.燈盞花素對糖尿病大鼠腎臟PI3K/AKT傳導(dǎo)通路的影響.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2010，31(11)：58

23 趙錦歡，張麗梅，李洋.燈盞花素對糖尿病腎病的防治作用簡介.中國藥業(yè)， 2010，19(12)：86

24 吳琳，張旋，王殿華.燈盞花素肺部給藥抗大鼠急性肺損傷氧化作用的研究.昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2009，30(4)：22

25 杜鋼軍,張碩,林海紅，等.燈盞花素對博來霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化的保護(hù)作用.中國藥理學(xué)通報，2009，25(2): 160

26 柴文戍,李穎,張海林,等.燈盞花素對肺纖維化大鼠肺組織中TGF-β1及透明質(zhì)酸含量的影響.中國藥理學(xué)通報，2010，26(12): 1613

27 史小琴,王宇,李娜,等.燈盞花素對肝缺血再灌注損傷家兔微循環(huán)和血流變學(xué)的影響.山東醫(yī)藥, 2009, 49(7): 50

28 杜鋼軍,王梅,林海紅,等.燈盞花素的肝纖維化保護(hù)作用.河南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009 ，28(3)：170

29 姬利延，林海紅，杜鋼軍，等.燈盞花素對小鼠lewis肺癌放射治療致機(jī)體損害的保護(hù)作用. 河南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2009，28(3)：178

30 于麗娟,林海紅,杜鋼軍.燈盞花素對小鼠乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)的預(yù)防作用. 河南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2009,28(3):182

31 任亮, 馬菲, 李曉莉.燈盞花素增強(qiáng)馬利蘭抑制HL-60細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究. 中國藥房，2010,21(19):1749