醫(yī)用臭氧的臨床應(yīng)用進(jìn)展

高連寶 綜述，李樹華 審校

（天津市公安醫(yī)院麻醉科，天津 300050）

臭氧（O3）由3個(gè)氧原子組成，是一種強(qiáng)氧化劑，非常不穩(wěn)定、難以儲(chǔ)存、易分解，比氧氣易溶于水。醫(yī)用臭氧是臭氧和氧氣的混合物。1988年，Verga將臭氧注入腰大肌及椎旁間隙治療腰腿痛，2002年又有報(bào)道其對(duì)肩關(guān)節(jié)損傷引起的頑固性疼痛及肩周炎等療效優(yōu)于抗炎藥物。近年來臭氧應(yīng)用于臨床取得了良好療效。本文就其生物特點(diǎn)和臨床應(yīng)用作一綜述。

1 醫(yī)用臭氧的生物作用

1.1 生物效應(yīng) 氧具有氧化和氧飽和雙重作用，對(duì)機(jī)體有重要意義：氧和葡萄糖發(fā)生氧化反應(yīng)提供機(jī)體必需的能量；氧通過氧飽和作用生成的氧復(fù)合物是組成機(jī)體的重要成分。臭氧比氧氣的氧化性更強(qiáng)，水溶性更高，更易溶于血液和組織液，提供更充足的氧化作用和氧飽和作用。因此，氧化和氧飽和作用是臭氧生物學(xué)效應(yīng)的基礎(chǔ)。

1.2 對(duì)紅細(xì)胞的影響 曾有文獻(xiàn)報(bào)道，從血漿中分離出的紅細(xì)胞，經(jīng)過洗滌后加入生理溶液形成混懸液，再與臭氧接觸會(huì)發(fā)生細(xì)胞變形，出現(xiàn)嚴(yán)重的溶血反應(yīng)。這一結(jié)果增加了人們對(duì)臭氧毒性的恐懼。但事實(shí)上，上述實(shí)驗(yàn)中的溶血反應(yīng)是由于紅細(xì)胞失去了血漿抗氧化物及白蛋白的保護(hù)作用所致[1]。適當(dāng)濃度的臭氧作用于血液僅產(chǎn)生程度輕微又非常短暫的氧化應(yīng)激反應(yīng)，其能夠降低紅細(xì)胞脆性，減少紅細(xì)胞破裂率。但臭氧劑量過大也會(huì)對(duì)紅細(xì)胞造成破壞：當(dāng)血中臭氧濃度由100g/L升高到200g/L時(shí)，溶血由0.5%增加到7%。故應(yīng)禁止使用高濃度的臭氧。

1.3 對(duì)白細(xì)胞的影響 臭氧作用后產(chǎn)生的H2O2可自由進(jìn)入白細(xì)胞，活化特異性蛋白激酶和基因表達(dá)。被激活的免疫細(xì)胞進(jìn)入若干器官，在微環(huán)境內(nèi)釋放出細(xì)胞因子，活化臨近細(xì)胞并逐漸增強(qiáng)免疫應(yīng)答。臭氧還能夠刺激機(jī)體上調(diào)抗氧化物表達(dá)，這能夠糾正由病毒感染、腫瘤、慢性炎癥以及抗氧化物抑制所引起的內(nèi)源性氧化物過剩狀態(tài)。Larini等[2]發(fā)現(xiàn)，臭氧作用后的Jurkat T淋巴細(xì)胞，其內(nèi)抗氧化酶水平出現(xiàn)臭氧劑量依賴性升高。其中，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶水平在臭氧濃度為6g/L時(shí)開始上升，至12g/L時(shí)達(dá)到峰值，隨后逐漸下降；而SOD、GSH還原酶、GSH-PX水平在臭氧濃度為12g/L時(shí)開始進(jìn)行性升高。這也提示所用臭氧的濃度非常關(guān)鍵，既要達(dá)到一定的閾值啟動(dòng)細(xì)胞因子的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，又不能高到超過細(xì)胞內(nèi)抗氧化系統(tǒng)能力。

1.4 對(duì)凝血系統(tǒng)的影響 H2O2或其他ROS可活化磷脂酶C、磷脂酶A2、環(huán)氧化酶、脂氧化酶和血栓合成酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平逐漸升高，釋放前列腺素E2和血栓素A2，造成血小板不可逆性聚集。但如果預(yù)先使用枸椽酸鹽抗凝液耗竭血漿Ca2+，則臭氧作用后患者血小板自發(fā)凝集度、藥物誘發(fā)凝集度以及抗凝血酶III、部分凝血活酶激活時(shí)間、凝血酶原時(shí)間、D-二聚體、血漿纖維蛋白原等指標(biāo)與作用前變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示臭氧加強(qiáng)凝血的作用可能需要依賴血漿Ca2+存在[3]。

2 醫(yī)用臭氧的治療作用

臭氧具有強(qiáng)氧化性，將其應(yīng)用于人體可導(dǎo)致外源性氧自由基增加，但同時(shí)也可誘導(dǎo)機(jī)體抗氧化酶表達(dá)。對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的最終結(jié)果取決于臭氧的濃度：過低則迅速被體內(nèi)強(qiáng)大的抗氧化系統(tǒng)所消化，無法達(dá)到觸發(fā)一系列生化反應(yīng)進(jìn)而產(chǎn)生治療作用的目的；過高則破壞體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)而表現(xiàn)出損傷作用。因此，臨床常用臭氧濃度為20～80g/L[4]。醫(yī)用臭氧的應(yīng)用方式包括臭氧浴、外用臭氧水、直腸吹注、自體血液回輸治療、局部注射、椎間盤內(nèi)和椎旁間隙注射等，可廣泛應(yīng)用于許多臨床科室[5]。

2.1 在疼痛治療中的應(yīng)用 自1988年Verga將臭氧注入腰大肌及椎旁間隙治療腰腿痛以來，局部應(yīng)用臭氧治療疼痛性疾病已逐漸增多，推測(cè)其治療機(jī)制可能有[6]：（1）神經(jīng)末梢通過釋放致痛物質(zhì)如P物質(zhì)、磷脂酶A2等產(chǎn)生疼痛，臭氧局部注射后可直接作用于上述神經(jīng)末梢，刺激抑制性中間神經(jīng)元釋放腦啡肽等物質(zhì)從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用。（2）局部注射臭氧誘導(dǎo)抗氧化酶表達(dá)，清除過量的氧自由基，拮抗其致痛。（3）臭氧通過抗炎作用緩解疼痛。（4）恢復(fù)或增強(qiáng)了機(jī)體的天然修復(fù)能力。

雖然腰椎間盤突出癥和骨關(guān)節(jié)炎的各自病因不同，但兩者具有共同的發(fā)病背景：局部慢性氧化應(yīng)激產(chǎn)生過量的ROS，釋放炎性細(xì)胞因子并激活環(huán)氧化物酶。理論上，治療這兩種疾病應(yīng)該禁用氧化性極強(qiáng)的臭氧，因其可以生成大量的氧自由基。但Muto等[7]對(duì)1750例保守治療無效的腰椎間盤突出癥患者施行聯(lián)合椎間盤內(nèi)和神經(jīng)根周圍注射醫(yī)用臭氧治療，6個(gè)月緩解率達(dá)80%，18個(gè)月緩解率達(dá)75%。Gallucci等[8]將糖皮質(zhì)激素、局部麻醉藥、臭氧混合后注入患者椎間盤及椎間孔內(nèi)，以治療因急性腰椎間盤突出導(dǎo)致的根性坐骨神經(jīng)痛，與使用糖皮質(zhì)激素、局部麻醉混合液相比，6個(gè)月緩解率明顯提高（74%vs 47%）。李成利等[9]應(yīng)用MRI導(dǎo)引穿刺，于髓核組織內(nèi)、髓核突出物處、側(cè)隱窩神經(jīng)根旁注入35～45g/L醫(yī)用O2～O3混合氣體。經(jīng)3～6個(gè)月隨訪，總有效率達(dá)91.3%。

應(yīng)用臭氧治療急慢性關(guān)節(jié)痛也顯示出良好的療效，疼痛迅速緩解，炎癥消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)度改善。任芹等[10]將臭氧與玻璃酸鈉進(jìn)行比較，觀察兩者治療骨關(guān)節(jié)炎的療效，結(jié)果顯示治療后第2、第3個(gè)月關(guān)節(jié)疼痛緩解及功能恢復(fù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，臭氧治療效果優(yōu)于玻璃酸鈉，未見明顯副作用。Moretti等還對(duì)頸肩痛的患者分別采用椎旁注射醫(yī)用臭氧和抗炎藥物（如可的松+利多卡因等）進(jìn)行對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)醫(yī)用臭氧的療效優(yōu)于抗炎藥，并由此認(rèn)為醫(yī)用臭氧較抗炎藥物具有更加確切的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。特別是醫(yī)用臭氧聚集在神經(jīng)根管附近和硬膜囊前間隙內(nèi)可以更加有效地緩解神經(jīng)根受壓所致的疼痛。

2.2 急性和慢性細(xì)菌、病毒、真菌感染 臭氧治療各種急性和慢性細(xì)菌、病毒、真菌感染非常有效，因?yàn)槠渖傻腞OS是一種天然藥物，能夠?qū)拱▽?duì)抗生素耐藥的各種病原微生物。而且，臭氧治療還能夠改善患者代謝和免疫功能，刺激合成多種生長(zhǎng)因子，促進(jìn)康復(fù)。聯(lián)合應(yīng)用臭氧化自體血液回輸和局部臭氧水或臭氧油的治療方法，可以迅速改善膿腫、肛裂、瘺、褥瘡、癤、深部骨髓炎、外陰炎、壞死性筋膜炎、各種潰瘍等疾病的癥狀。沈慧敏等[11]應(yīng)用臭氧治療細(xì)菌性陰道病，以甲硝唑栓為對(duì)照組，運(yùn)用BV藍(lán)快速診斷試劑檢測(cè)陰道分泌物以判斷治療效果，治愈率為61.1%，有效率為80.6%，癥狀平均緩解時(shí)間3.72d，患者無不良事件發(fā)生，療效、副作用等與甲硝唑栓相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明臭氧治療細(xì)菌性陰道病安全有效。

2.3 缺血性疾病 臭氧化自體血液回輸入患者體內(nèi)后，其中的LOPs同GSH、半胱氨酸、白蛋白和血紅蛋白（半胱氨酸殘基β93）等發(fā)生作用，生成S-亞硝基硫化物和S-亞硝基血紅蛋白，后者能夠在肢體末端發(fā)揮擴(kuò)張血管等藥理作用。對(duì)于四肢缺血性疾?。ㄈ鐒?dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、Burger?。┑幕颊?，在Fontaine IIb期經(jīng)臭氧治療效果最好，幾乎可以完全消除疼痛和跛行癥狀。Di Paolo等[12]報(bào)道體外血液氧化及臭氧化法用于下肢缺血性疾病患者取得了非常好的療效，其能夠有效控制疼痛、搔癢和下肢沉重的感覺，縮小皮損面積，緩解下肢壞死性潰瘍程度，避免在終末前期行截肢術(shù)。

2.4 牙科疾病 臭氧在治療口腔疾病中也大有用處[13]。用一種特殊的臭氧傳輸裝置治療原發(fā)性齒根齲病可避免產(chǎn)生對(duì)口腔和肺的毒性作用。先用硅脂帽將待治療的齲齒緊密罩住，再向其中噴射10～20s低濃度O2～O3混合氣（臭氧濃度4g/L），這樣就可以將臭氧局限于病變部位。還可以制成含臭氧的漱口水，用于治療妊娠性齦炎等口腔炎癥[14-15]。臭氧可殺滅牙齒表面的各種細(xì)菌，特別是乳酸桿菌，重建受損的牙齒表面，保護(hù)其不受細(xì)菌的進(jìn)一步侵犯。

2.5 皮膚疾病 Valacchi等[16]研究發(fā)現(xiàn)皮膚與臭氧慢性接觸后，角質(zhì)層中的抗氧化物質(zhì)進(jìn)行性減少，并導(dǎo)致皮膚深層組織細(xì)胞的級(jí)聯(lián)性變化，主要表現(xiàn)為增生、適應(yīng)和炎性反應(yīng)。適當(dāng)?shù)穆越佑|臭氧具有改善局部組織氧合，促進(jìn)創(chuàng)面愈合的治療作用，但過度暴露就會(huì)像某些毒性或放射性物質(zhì)一樣產(chǎn)生損害作用。常用的臭氧接觸方法有兩種：準(zhǔn)全身性暴露于含臭氧的恒溫箱內(nèi)，主要用于治療四肢慢性缺血性疾病患者；局部涂抹臭氧化油，主要用于各種類型的皮膚感染，包括糖尿病潰瘍、燒傷、創(chuàng)傷或手術(shù)創(chuàng)面、膿腫及放射治療后皮膚反應(yīng)等。鞏杰等[17]對(duì)復(fù)發(fā)性生殖器皰疹患者聯(lián)合應(yīng)用臭氧自體血液回輸法和直腸注氣法治療，與對(duì)照組口服阿昔洛韋片相比，患者機(jī)體免疫功能增強(qiáng)，6個(gè)月、12個(gè)月復(fù)發(fā)控制率明顯提高，而僅有輕微疲乏等副作用且很快消失，臨床效果滿意。

3 醫(yī)用臭氧的臨床應(yīng)用展望

臭氧除具有治療作用外還具有細(xì)胞毒性，這種雙重作用導(dǎo)致醫(yī)用臭氧的應(yīng)用存在爭(zhēng)議。臭氧的濃度難以精確調(diào)控使其療效不穩(wěn)定，基礎(chǔ)研究和循證醫(yī)學(xué)研究不足也是引起爭(zhēng)議的重要原因。1980年德國(guó)醫(yī)學(xué)界為此組織了 644位專家對(duì)5579238例次醫(yī)用臭氧治療進(jìn)行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)其中40例出現(xiàn)過敏反應(yīng)等副作用，發(fā)生率為7/ 10萬，未發(fā)現(xiàn)致殘、死亡報(bào)道。表明醫(yī)用臭氧用于臨床是一種比較安全的治療手段。一般認(rèn)為，醫(yī)用臭氧高濃度（30～70mg/L）時(shí)可導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)破壞，中等濃度（20～30mg/L）時(shí)主要發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，低濃度（＜20mg/L）時(shí)主要發(fā)揮增加氧供的作用[18]。目前已經(jīng)揭示臭氧的毒性/治療雙重作用，并認(rèn)識(shí)到合適濃度的臭氧可以謹(jǐn)慎地用于臨床醫(yī)學(xué)治療，其應(yīng)用前景仍然非常廣闊。

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