2型糖尿病的早期胰島素治療*

徐鳳山

(天津市紅橋區(qū)鈴鐺閣街社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，天津 300121)

雖然2型糖尿病(T2DM)在口服降糖藥治療失敗后才考慮胰島素治療是公認(rèn)的正確治療規(guī)范，但是目前的基礎(chǔ)研究和臨床實(shí)踐已經(jīng)使這一觀(guān)點(diǎn)發(fā)生轉(zhuǎn)變，胰島素不再被認(rèn)為是最后的不得已的補(bǔ)救治療方法。從生理學(xué)角度來(lái)看，胰島素治療在T2DM早期就開(kāi)始是合理的，并且應(yīng)當(dāng)是完整的治療方案中的主要部分。目前，亞太地區(qū)和我國(guó)以HbA1c<6．5%，同時(shí)空腹血糖控制在4．4～6．1 mmoL/L、餐后血糖控制在 4．4～8．0 mmoL/L為治療達(dá)標(biāo)。2009年，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)/歐洲糖尿病學(xué)會(huì)(ADA/EASD)發(fā)表共識(shí)認(rèn)為對(duì)新診斷的T2DM患者正規(guī)藥物治療3個(gè)月后若HbA1c仍>7%，可以單獨(dú)或聯(lián)用胰島素。在T2DM最初治療階段延遲使用胰島素，有患者拒絕使用和醫(yī)生未完全轉(zhuǎn)變的臨床思維兩個(gè)方面的原因，這也是臨床很難達(dá)到理想的血糖控制目標(biāo)的部分因素。

1 糖尿病流行病學(xué)

糖尿病是一組以慢性血葡萄糖水平持續(xù)增高為特征的代謝疾病群，據(jù)WHO調(diào)查結(jié)果顯示[1]：1994年世界糖尿病患者為1.2億，1997年為1.35億，2000年為1.75億，預(yù)測(cè)2010年為2.39億，2030年可達(dá)3億。我國(guó)首次糖尿病調(diào)查于1978—1979年在上海10萬(wàn)人口中，發(fā)現(xiàn)患病率為10.12‰(標(biāo)化患病率9.29‰)，1980—1981年在全國(guó)14個(gè)省30萬(wàn)人口中患病率為6.09‰(標(biāo)化患病率6.74‰)，當(dāng)時(shí)我國(guó)有700萬(wàn)糖尿病患者。1995—1997年在全國(guó)約25萬(wàn)人口中又進(jìn)行了一次調(diào)查，發(fā)現(xiàn)糖尿病和糖耐量異常各占3.5%和2.5%，患病數(shù)較15年前增長(zhǎng)了3倍多。T2DM在糖尿病群體中占大多數(shù)，約占95%[2]。而且發(fā)病趨向低齡化，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)和精神負(fù)擔(dān)，成為威脅人類(lèi)健康的世界性公共衛(wèi)生問(wèn)題。

2 糖尿病患者胰島素使用狀況

2.1胰島素抵抗和β細(xì)胞功能的不斷衰退是糖尿病發(fā)生、發(fā)展的重要因素 有關(guān)資料[3]表明，在T2DM的發(fā)展過(guò)程中，胰島β細(xì)胞對(duì)胰島素的分泌功能決定了病情的輕重和預(yù)后。糖尿病患者胰島功能衰竭的發(fā)生遠(yuǎn)遠(yuǎn)早于以往人們的估計(jì)，新診斷T2DM患者中胰島功能已經(jīng)下降90%，β細(xì)胞數(shù)量下降了50%[4]，而且在以后的病程中仍然逐年衰退。研究表明，胰島素抵抗貫穿于T2DM始終，在糖耐量減低或新診斷的T2DM中已達(dá)高峰，且隨著糖尿病的進(jìn)展改變不明顯；而β細(xì)胞功能不足，則成為發(fā)病的必要條件。進(jìn)一步在中國(guó)人群中研究表明，在進(jìn)展為糖尿病的過(guò)程中，相對(duì)于胰島素抵抗的發(fā)展，胰島β細(xì)胞功能的衰退更顯著[5]。

2.2胰島素能夠恢復(fù)或逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞的功能 當(dāng)臨床采用胰島素治療有明顯高血糖的T2DM患者時(shí)，臨床醫(yī)生經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，在血糖得到明顯改善后，如果不及時(shí)減少藥物的劑量，患者發(fā)生低血糖的危險(xiǎn)性就會(huì)大為增加。這種現(xiàn)象提示在高血糖被糾正后，β細(xì)胞的功能有明顯的恢復(fù)，內(nèi)源性胰島素的產(chǎn)生有增加的趨勢(shì)。提示采用減少β細(xì)胞分泌壓力的手段使β細(xì)胞休息后，已失去的β細(xì)胞部分功能可以恢復(fù)。國(guó)內(nèi)外研究[6]認(rèn)為T(mén)2DM患者早期胰島素強(qiáng)化治療，短期內(nèi)將血糖控制在正常范圍內(nèi)，保護(hù)殘存的β細(xì)胞功能，恢復(fù)第一時(shí)相胰島素分泌之后，在較長(zhǎng)的一段時(shí)間里單純依靠飲食治療和運(yùn)動(dòng)治療就可以維持血糖基本正常，誘導(dǎo)出一個(gè)長(zhǎng)期緩解期，最長(zhǎng)者可達(dá)5年不需用藥[7]。因此，如果能恢復(fù)或逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞的功能，就一定能在很大程度上防止T2DM的發(fā)生并延緩其進(jìn)展[8]。對(duì)初診的T2DM患者進(jìn)行短期胰島素強(qiáng)化治療，可使患者及時(shí)回到T2DM自然病程的早期階段[9]。

2008年，控制糖尿病患者心血管危險(xiǎn)行動(dòng)(ACCORD)研究、強(qiáng)化血糖控制與2型糖尿病患者的血管轉(zhuǎn)歸(ADVANCE)研究、美國(guó)退伍軍人糖尿病研究(VADT)以及英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)后10年研究結(jié)果相繼揭曉[10]，這些前瞻性的研究證實(shí)，在糖尿病早期進(jìn)行強(qiáng)化血糖控制可使患者的大血管明顯受益，并具有長(zhǎng)期良好的“代謝記憶效應(yīng)”。在糖尿病早期，采用強(qiáng)化治療，可以使β細(xì)胞功能恢復(fù)到一個(gè)更好的狀態(tài)，并依靠自己的能力來(lái)維持良好的血糖控制。在A(yíng)DVANCE研究中，我國(guó)入選的受試者占總數(shù)的1/3，是受試者入選最多的國(guó)家。因此，研究的結(jié)果從許多方面來(lái)看，應(yīng)該說(shuō)對(duì)中國(guó)的T2DM防治提供了重要依據(jù)。

T2DM的早期胰島素強(qiáng)化治療使相當(dāng)一部分病例在數(shù)月甚至數(shù)年間免除服藥的困擾。這在某種程度上改變了糖尿病需終生服藥的傳統(tǒng)觀(guān)念，開(kāi)創(chuàng)了短期治療在相當(dāng)一部分病例獲較長(zhǎng)期緩解的先例。由此胰島β細(xì)胞功能的保護(hù)和恢復(fù)應(yīng)當(dāng)成為今后早期糖尿病治療的重要目標(biāo)。

2.3我國(guó)T2DM患者血糖控制策略存在的問(wèn)題 我國(guó)HbA1c的達(dá)標(biāo)率并不理想，在臨床實(shí)踐中，血糖控制不達(dá)標(biāo)的情況相當(dāng)普遍[11]。胰島素使用率太低，使用時(shí)間過(guò)晚是我國(guó)糖尿病治療的現(xiàn)狀。2003年調(diào)查的結(jié)果顯示HbA1c<6．5%的僅占11．5%，>7．5%的占38%。對(duì)青島市城區(qū)T2DM控制現(xiàn)狀調(diào)查顯示， 70．9l%的T2DM患者不能達(dá)到HbA1c低于6．5%的控制目標(biāo)。應(yīng)該使用胰島素的患者9/10未使用胰島素，胰島素的使用率僅為7．27%，在HbA1c高于7．5%的患者中接受胰島素治療者為8．7%[12]。

3 建立血糖達(dá)標(biāo)的時(shí)間觀(guān)念，強(qiáng)化啟動(dòng)胰島素治療的時(shí)機(jī)

研究表明，階梯式治療方式常常錯(cuò)過(guò)了T2DM早期逆轉(zhuǎn)胰島β細(xì)胞功能不全的機(jī)會(huì)。早期使用胰島素可保護(hù)和延長(zhǎng)β細(xì)胞功能， 逆轉(zhuǎn)糖尿病的進(jìn)展成為T(mén)2DM血糖控制的合理策略。胰島素是最有效的降糖藥物，其不像口服降糖藥那樣有使用劑量的限制，無(wú)論多么嚴(yán)重的高血糖，胰島素都能把血糖控制下來(lái)。然而，在T2DM的治療中，臨床上往往習(xí)慣于將胰島素作為最終治療措施，這實(shí)際上是放棄了控制血糖最有效的武器。只有盡早啟動(dòng)胰島素治療才能減輕胰島β細(xì)胞的“工作負(fù)荷”，才能盡快控制高血糖，減少β細(xì)胞凋亡，恢復(fù)β細(xì)胞分泌功能。楊文英[13]選取IMPROVETM的中國(guó)亞組人群的基線(xiàn)數(shù)據(jù)，入選糖尿病患者21 729例，研究發(fā)現(xiàn)，盡早的起始胰島素治療對(duì)盡快使血糖水平達(dá)標(biāo)是有益的。

糖尿病是一種慢性病，要求在一定時(shí)間內(nèi)將血糖控制在理想范圍內(nèi)。目前的要求是，初診T2DM患者，應(yīng)盡可能在3個(gè)月內(nèi)將HbA1c降到6．5%以下[14]，如3個(gè)月不能達(dá)標(biāo)，則應(yīng)加用胰島素，目的是使患者的血糖在6個(gè)月內(nèi)達(dá)標(biāo)。應(yīng)盡可能在3～4 d內(nèi)使血糖水平達(dá)到正常，之后至少維持7～10 d， 以達(dá)到消除高血糖毒性、恢復(fù)胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性的目的。該方法在初診T2DM患者中，病程小于5年，超重或肥胖，空腹血糖>11．1 mmol/L，尚未正規(guī)治療的病例，病情可長(zhǎng)期得到緩解。

近年公布的各種指南和共識(shí)，對(duì)胰島素治療啟動(dòng)時(shí)機(jī)都有明確推薦，可作為臨床實(shí)踐的指導(dǎo)或參考。國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)T2DM全治療指南(2005)推薦，當(dāng)生活方式干預(yù)和最優(yōu)化口服降糖藥物治療血糖仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)，應(yīng)開(kāi)始胰島素治療。我國(guó)糖尿病防治指南(2007)推薦，當(dāng)生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療HbAlc仍然≥6．5%時(shí)，獲得最佳療效的選擇是聯(lián)合胰島素治療。美國(guó)內(nèi)分泌協(xié)會(huì)/美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(ACE/AACE)診療流程圖(2007)推薦，當(dāng)HbAlc>6．5%時(shí)，胰島素即可作為治療手段之一。亞太地區(qū)T2DM政策組T2DM實(shí)用目標(biāo)和治療(2006)推薦，使用最大劑量口服降糖藥物但HbAlc>6．5%的患者，需要考慮使用胰島素治療。2009[15]年ADA和EASD發(fā)表共識(shí)認(rèn)為對(duì)新診斷的T2DM患者正規(guī)藥物治療3個(gè)月后若HbA1c仍>7%，可以單用或聯(lián)用胰島素?？梢赃@樣認(rèn)為，當(dāng)初診T2DM患者經(jīng)過(guò)3個(gè)月的生活方式干預(yù)和優(yōu)化的口服降糖藥物治療，血糖控制仍然不能達(dá)到該患者適宜的HbAlc目標(biāo)值時(shí)，即應(yīng)啟動(dòng)胰島素治療。

4 全科醫(yī)師在T2DM患者早期胰島素治療中應(yīng)該發(fā)揮重要作用

延遲胰島素治療的障礙來(lái)自于患者和醫(yī)生兩個(gè)方面?；颊叩念檻]主要是來(lái)自對(duì)注射胰島素本身和可能引起低血糖的恐懼，有時(shí)候，患者認(rèn)為注射胰島素意味著糖尿病治療的失敗。臨床醫(yī)師的顧慮包括低血糖、體質(zhì)量增加和錯(cuò)誤地認(rèn)為增加胰島素會(huì)增加心血管危險(xiǎn)性。正確評(píng)估新診斷糖尿病患者的胰島功能和胰島素抵抗指數(shù)，選擇合適的胰島素規(guī)格、劑量，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血糖，可根據(jù)此水平進(jìn)行用藥調(diào)整，有條件者可以選擇24 h動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，結(jié)合多種指標(biāo)制定合理的強(qiáng)化治療方案，預(yù)防低血糖的發(fā)生。2009年ADA和EASD發(fā)表共識(shí)不僅仍強(qiáng)調(diào)以HbA1c作為血糖達(dá)標(biāo)值，指出強(qiáng)調(diào)HbA1c不等于對(duì)即刻血糖水平的忽視，對(duì)用藥劑量的調(diào)整特別是胰島素劑量的調(diào)整還是根據(jù)每日空腹和餐后或睡前血糖的監(jiān)測(cè)[16]。

采用胰島素治療，對(duì)醫(yī)師來(lái)說(shuō)，除了讓患者了解強(qiáng)化治療的基本知識(shí)，還要與患者經(jīng)常溝通，鼓勵(lì)其早期接受有效的胰島素治療，指導(dǎo)患者實(shí)施有效的糖尿病自我管理，學(xué)會(huì)怎樣使用胰島素和測(cè)定血糖，及時(shí)減少胰島素用量以避免低血糖和高血糖，還需控制飲食和運(yùn)動(dòng)，全科醫(yī)師必將成為這一服務(wù)領(lǐng)域的主要力量。

另外，早期胰島素強(qiáng)化治療約有半數(shù)的新診斷的糖尿病患者的病情得到長(zhǎng)期緩解，這個(gè)緩解期是胰島素介導(dǎo)的血糖正常和多種危險(xiǎn)因素解除后，β細(xì)胞功能的代償和恢復(fù)，使β細(xì)胞新生的作用，還是外源胰島素的直接作用，還有待進(jìn)一步的研究。有接近半數(shù)的患者治療效果不佳， 原因尚不清楚，這些都是目前需要解決的問(wèn)題。

T2DM患者在β細(xì)胞功能減退的早期，使用胰島素強(qiáng)化治療，短期內(nèi)將血糖控制在正常范圍內(nèi)，保護(hù)殘存的β細(xì)胞功能，恢復(fù)第一時(shí)相胰島素分泌之后，在較長(zhǎng)的一段時(shí)間里單純依靠飲食治療和運(yùn)動(dòng)治療就可以維持血糖基本正常。社區(qū)全科醫(yī)生應(yīng)該建立血糖達(dá)標(biāo)的時(shí)間觀(guān)念，強(qiáng)化啟動(dòng)胰島素治療的時(shí)機(jī)，加強(qiáng)實(shí)施有效的糖尿病自我管理，制定合理可行的胰島素治療計(jì)劃，在患者血糖達(dá)標(biāo)的工作中，發(fā)揮特有的優(yōu)勢(shì)，成為這一服務(wù)領(lǐng)域的主要力量。

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11 李光偉．新診斷的T2DM及其“蜜月期”．實(shí)用糖尿病雜志，2007，3(4)：3

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13 楊文英，高妍，劉國(guó)良，等．糖尿病患者接受雙時(shí)相門(mén)冬胰島素30治療時(shí)的臨床基線(xiàn)情況IMPROVETM研究中國(guó)亞組結(jié)果．中國(guó)糖尿病雜志，2009，17(8)：附錄

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