實體器官移植患者霉酚酸的藥動學特征及其影響因素*

馬一平

(天津市環(huán)湖醫(yī)院，天津 300060)

霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)是有效的、選擇性的、可逆的次黃嘌呤單核苷酸脫氫酶(IMPDH)抑制劑,抑制鳥嘌呤的合成，阻斷T和B淋巴細胞的增殖，作為選擇性抗嘌呤代謝的免疫抑制劑，廣泛用于預防實體器官移植術后的急性排異反應和自身免疫性疾病的治療。研究顯示，MPA的藥動學特征具有明顯的個體差異，如何確定相關的藥動學參數，指導臨床合理用藥，成為了國內外學者研究的焦點。2008年召開了關于MPA研究的國際協(xié)商會議，會議分配不同的工作團隊對相關的研究證據進行評估，最終希望達成有價值的臨床指南[1]。本文綜述了有關MPA藥動學特征和影響因素的國內外研究報告，旨在為國內開展更廣泛和深入的研究提供參考。

1 MPA的臨床藥動學特征[2]

目前臨床使用的兩個霉酚酸化合物：霉酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)和霉酚酸鈉腸溶片(EC-MPS)，口服后迅速從胃腸道吸收，并水解為活性代謝物MPA。MMF的生物利用度范圍在80.7%～94.0%， EC-MPS 絕對生物利用度接近72%。MMF達峰時間1～2 h，EC-MPS 會有15～75 min的滯后時間，由于存在肝腸循環(huán)，服藥6～12 h后會出現(xiàn)第二峰。t1/29～17 h。MPA主要通過尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT)在肝臟、小腸和腎臟代謝為無活性的葡萄糖醛酸化物(7-O-glucuronide，MPAG)和少量的微小產物，包括具有潛在藥理活性的酰基化葡萄糖醛酸化物(acyl-glucuronide，AcMPAG)以及酚-7-O -葡萄糖苷(phenolic 7-O-glucoside，MPAG ls)。近年，發(fā)現(xiàn)另外一代謝產物6-O-去甲基霉酚酸(6-O-desmethyl-MPA，DM-MPA)，并認為該產物可能與細胞色素P450酶有關。接近97%～99%的MPA和82%的MPAG與蛋白結合。MPAG可經膽汁分泌進入小腸，在腸道中經微生物的作用可再次分解為MPA(肝腸循環(huán))，重新吸收進入體內而發(fā)揮作用。MPAG在膽道及腸道的重吸收涉及多種轉運機制，其中包括了通過多藥耐藥相關蛋白2(multidrug resistance-associated protein2，MRP2)的作用。另外，MPAG可影響MPA 的蛋白結合率，從而改變游離MPA濃度，平均約占MPA時間-濃度曲線下面積(area under the concentration time curve, AUC)的37%(10%～61%)左右。MPA代謝物93%通過腎臟排泄。目前推薦的目標AUC0-12值為30～60 mg·h/L，可能在此范圍內具有最低的急性排斥反應以及減少毒性作用。清除率(CL)值變化較大。

2 影響藥動學變化因素

不少研究報道MMF的個體間和個體內藥代動力學差異較大[3,4 ]，服用相同劑量的MMF，不同患者間C0和AUC可相差10倍。其影響因素包括肝、腎功能損害；白蛋白、膽紅素、血紅蛋白濃度的不同；合用藥物、移植后合用藥物的時間；個體特征(年齡、性別、種族等)；并發(fā)癥(如囊性纖維化)以及藥物代謝酶基因多態(tài)性等多種因素[5]。

2.1不同器官移植對藥動學參數的影響 與腎移植、心臟移植相比，在移植后第1個月給予相同劑量的MMF后，肝、小腸、干細胞移植患者顯示較低的MPA暴露量, 主要與低的生物利用度(F≤50%)和高清除率有關[6,7]。據余自成等[8]報道，肝移植病人術后Tmax變異較大，變化范圍在0.5～6.0 h。AUC0-12和Cmax也存在較大的個體差異：按照推薦的每天2次，每次1 g 的固定劑量方案給藥，Cmax變化范圍在3.22～33.34 μg/ml,平均(12±7) μg/ml。AUC0-12變化范圍在17.99～96.87 μg·h/ml,平均(44±16) μg·h/ml。與其在腎移植病人中進行的研究結果相比，在相同的給藥劑量下(1.0 g)，Cmax和AUC0-12分別為(20±8) μg/ml和(52±12) μg·h/ml。腎臟移植與健康人體內MMF藥代動力學相比，藥代動力學參數變異程度相似，但Tmax延長，經劑量校正后的Cmax較低。

2.2年齡的影響 國外報道[9]，按照成人劑量折算的常規(guī)劑量用于兒童，在移植后早期,60%患兒顯示較低的AUC0-12(<30 mg·h/L)。原因是與血漿蛋白結合明顯提高，清除率降低以及藥物處置相關酶的發(fā)育有關。孟凡航等[10]對老年移植患者(>60歲)藥動學特征進行了研究，顯示與成年人相比具有較大的不同。首先表現(xiàn)在服用同劑量的MMF，老年組AUC0-12較成年組明顯偏低(P<0.05)，盡管兩組的平均Cmax, 和Tmax無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。其次20.8%的老年患者服藥后2～4 h出現(xiàn)早期雙峰，作者考慮可能是由于老年人吸收差異造成，而并非肝腸循環(huán)作用，具體機制不明。

2.3種族的影響 有研究顯示，非裔美國男人與白種人相比，MPA具有較快的清除率，這與非裔美國男人較少的肝腸循環(huán)有關。為獲得與白種人同樣的治療效果，通常需要增加35%～40%的藥物劑量。沈冰等[11]研究中國人僅有42．9% 的藥-時曲線呈雙峰現(xiàn)象，而國外文獻報道藥-時曲線出現(xiàn)雙峰的概率幾乎為100%?？赡苁怯捎谥袊巳焊文c循環(huán)的過程本身有別于白種人或非洲裔人群，從而使國人MPA藥時曲線第二峰特點不同于上述人群，另外t1/2隨著移植術后時間的延長而變短，且均低于歐美白種人群中的t1/2(16～18 h)。盧曉陽等[12]也有相似的報道出現(xiàn)雙峰的概率只有27.27%(6/22)。其次清除率17．79 L/h，比國外文獻報道的42．67 L/h要小，與國內文獻報道的15．51L/h接近[13]。

2.4血清白蛋白(ALB)改變的影響 低蛋白血癥可降低MPA的蛋白結合位點，使游離MPA增加，CL升高，AUC0-12下降。有報道當ALB正常生理濃度從41.4 g/L下降到0.07 g/L時,游離濃度可增加大約41倍；與蛋白結合下降4倍，可增加CL 5.3倍。隨著移植后時間的延長，游離藥物濃度會從1周的2.12%，下降到3個月后的0.94%，12個月后為0.86%[14]。相反茅安煒等[15]報道肝移植患者隨著血清ALB水平的升高,CL呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而肌酐清除率則與MPA-CL呈負相關。研究結果還顯示總膽紅素(TBIL)對MPA-AUC0-12的影響不大。而Jain等[16]的研究認為，血清TBIL異常與MPA-AUC0-12有相關性。

2.5合用其他免疫抑制劑可明顯影響MPA暴露量 國內研究結果顯示[15]，AUC0-12與他克莫司(FK 506)C0間無顯著相關性(P>0．05)，和國外文獻報道一致[17]。FK 506對MPA的活性沒有影響,只是抑制MPA降解成糖苷化的MPA(MPAG)。而在正常劑量下，與環(huán)孢素A(CsA)合用的MPA暴露量和與他克莫司、西羅莫司合用相比會低30%～40%，MPAG暴露量升高。這個可以通過CsA與MPA代謝產物7-O-MPAG藥動學相互作用來解釋。抑制MRP-2介導的7-O-MPAG轉運進入膽汁，從而導致MPA肝腸循環(huán)量減少，MPA暴露量降低。這種相互作用還顯示在，逐漸減低CsA用量，MPA暴露量會明顯增高。無論是在成人還是兒童，當完全停用CsA后，MPA暴露量會上升50%～100%[2]。

2.6合用藥物降低MPA暴露量 糖皮質激素和利福平可能由于酶的誘導作用[18,19]、清腸劑和抗菌素(氟哌酸和甲硝唑)可以通過影響MPA的吸收[20]、消膽胺是通過抑制肝腸循環(huán)、質子泵抑制劑(泮托拉唑，蘭索拉唑)通過減少MMF水解作用，而影響MPA濃度。應用質子泵抑制劑泮托拉唑可導致MMF的MPA-AUC下降30%(P<0．05)，Cmax下降60%(P<0．05)，而對EC-MPS的藥代動力學參數無影響[21,22]。國外還報道了金屬離子對MPA暴露量的影響。Calcium polycarbophil 在男性健康志愿者研究中顯示50%的MPA暴露量下降[23]，推測是由于MPA與鈣離子間發(fā)生螯合作用的結果。有報道7個健康受試者與硫酸鐵控釋片合用[24]，MPA暴露量下降了90%，但在腎移植患者的隨機研究中沒有得到重復的結果。原因可能是患者的狀況(飲食、合并治療、體內離子缺失等)與健康受試者不同，造成螯合反應的差異[25]。

2.7腎功能損傷的影響 腎功能受損會造成MPAG排泄降低，引起明顯的MPAG濃度上升。在病人GFR<25 ml/min時，MPAG累積量升高3～6倍，可競爭和替代MPA與蛋白的結合。尿毒癥同樣降低MPA的蛋白結合率。高濃度MPAG和尿毒癥惡化可導致游離MPA增加，大約是正常腎功能的1%～2.5%，但腎功能受損的可增加到7%[26-28]。

2.8食物的影響 關于食物的報道很少，根據廠家的研究信息[29]，每次1.5 g MMF,2次/d，進食含2 g 脂肪，650卡路里的食物不會對MPA的吸收程度造成影響?？墒且浦残g后早期患者空腹服用推薦劑量的MMF，會造成Cmax下降40%。因此建議狀態(tài)穩(wěn)定的患者藥物應與食物同服。對于EC-MPS 720 mg/d,廠家信息是用餐(55 g脂肪，1 000卡路里)與空腹服藥相比，AUC0-12不受影響，但食物可引起Cmax下降33%，Tmax有5 h的延遲，因此推薦空腹服用ES-MPS。

2.9性別的影響 3組關于性別對MMF群體藥代動力學參數影響的研究結果中，兩組沒有發(fā)現(xiàn)明顯的影響[30，31]。而另一組對140名(男/女：88/52)腎移植病人觀察發(fā)現(xiàn)，男性MPA清除率有11%的提高。男女平均MPA與MPAG濃度比率相比，男性偏高。推斷男性MPA葡萄糖苷酸代謝快，而女性由于雌激素可能與UGT競爭位點，而使MPA代謝減慢[32]。而國內研究男女之間無顯著差異。

2.10并發(fā)癥的影響 一項關于肺移植術后研究顯示[33]，7例并發(fā)囊性纖維癥患者與6例體重相當的伴隨肺氣腫的患者相比，如要獲得相近的治療濃度，需要提高30%的MMF劑量。這與囊性纖維癥患者并發(fā)肝功能減退、胃腸吸收降低以及胰腺消化功能減退，縮減了代謝過程有關。降低了血漿蛋白的結合率，造成游離藥物血漿清除率的增加。另外關于糖尿病患者的兩項調查中，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的藥動學差異。

2.11基因多態(tài)性的影響 UGT作為介導MPA代謝的主要酶，其基因多態(tài)性影響MPA的藥代動力學，導致MPA及其代謝產物在不同個體內的藥物暴露量和代謝率的差異，最終導致不同人群和個體出現(xiàn)免疫抑制的療效和不良反應的差異。體外研究證明，UGT1A8、UGTlA9、UGT2B7和ABCC2基因多態(tài)性與霉酚酸酯代謝物MPA、MAPG和AcMPAG的體內消除和蛋白表達密切相關。其中UGTlA9是MPA葡萄苷酸化成MPAG的關鍵酶之一，并且大部分活性主要表現(xiàn)在肝臟、腎臟和腸道。大多數研究認為，UGT1A9-275 T>A 和 -2152C>T SNPs對于MPA暴露量具有明顯的影響，可使MPA-AUC0-12下降50%[34]。UGT1A98T>C SNPs與沒有SNPs的比較，前者MPA暴露量增加(78.7±18.7 mg·h/L∶42.5±23.4 mg·h/L)[35]。更重要的研究是需要獲得AcMPAG濃度與藥物毒性的相關性以及MRP-2 SNPs對MPA和MPAG膽汁排泄活性、胃腸道的重吸收和分泌管活性的影響。

3 總結

國內、外近幾年對于MPA的藥動學開展了較廣泛的研究，涉及了藥動學參數的單點、多點、限制點以及群體藥動學等多種測定方法的研究，目標是找出可行性的方法對MPA的臨床使用濃度進行監(jiān)測，控制MPA臨床藥動學參數變異大的特性，達到合理用藥的目的。但是隨著MMF專利到期，將有更多劑型的藥物涌向市場，因此，需要臨床繼續(xù)進行多方面的考察，控制藥動學參數的影響因素，得出統(tǒng)一的臨床監(jiān)測指標，從而更好地取得免疫抑制效應和不良反應的平衡，提高移植的長期療效。

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