Diels-Alder反應(yīng)的理論研究新進(jìn)展

徐文媛，杜瑞煥，龍 威

（華東交通大學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)學(xué)院，江西南昌 330013）

Diels-Alder反應(yīng)的理論研究新進(jìn)展

徐文媛，杜瑞煥，龍 威

（華東交通大學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)學(xué)院，江西南昌 330013）

Diels-Alder反應(yīng)已經(jīng)成為合成六元環(huán)加成化合物、天然萜類化合物和藥物中間體、哌啶衍生物的一個關(guān)鍵步驟，隨著在合成領(lǐng)域取得令人矚目的成果，Diels-Alder反應(yīng)的機(jī)理研究也取得了一定的進(jìn)展。該文綜述了國內(nèi)外Diels-Alder反應(yīng)最新的理論研究，在催化劑lewis酸、噁唑硼烷、水溶劑、離子溶劑和超臨界CO2溶劑等反應(yīng)條件下，從熱力學(xué)，動力學(xué)的角度總結(jié)分析了各個條件對反應(yīng)速率，立體選擇性的影響，并對理論的研究方向進(jìn)行了展望。

Diels-Alder；B3LYP/6-311G；噁唑硼烷；離子液體；水；超臨界CO2流體

在有機(jī)合成中Diels-Alder反應(yīng)是生成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物的典型方法之一，合成復(fù)雜的大分子是這個世紀(jì)合成化學(xué)家熱點研究的話題，并且是具有挑戰(zhàn)的項目[1]。Diels-Alder反應(yīng)在合成我們理想中具有立體選擇性的結(jié)構(gòu)復(fù)雜多環(huán)化合物方面取得了矚目的成果。

Diels-Alder的理論研究是基于量子化學(xué)的理論知識，采用密度泛函[2]的方法，在B3LYP/6-311G（d，p）水平上進(jìn)行計算研究，提供大量無法用實驗方法得到的數(shù)據(jù)。通過前線軌道、反應(yīng)能壘和反應(yīng)熱參數(shù)的計算，研究他們具體的反應(yīng)過程，從其機(jī)理、類型、影響因素、區(qū)位選擇性（包括區(qū)位，立體活性氫）及立體化學(xué)方面進(jìn)行綜合闡述。

1 Diels-Alder軌道理論

1928 年，狄爾斯和阿爾德在1，3-丁二烯和順丁烯二酸酐的研究中，發(fā)現(xiàn)共軛雙烯與含有雙鍵或叁鍵化合物相互作用時，生成六員環(huán)狀化合物，這類反應(yīng)被稱為Diels-Alder反應(yīng)[3]。由最開始的Diels-Alder反應(yīng)可以看出，反應(yīng)由兩部分組成，見圖1，一部分是提供共軛雙烯的化合物，即雙烯體，另一部分是提供不飽和鍵的化學(xué)物，即親雙烯體。

證明，1，3-丁二烯和乙烯的反應(yīng)是一個簡單而典型的軌道控制Diels-Alder反應(yīng)，最初用前線軌道原理，見圖2，這是舊鍵斷裂同時新鍵形成的協(xié)同反應(yīng)，如圖可知，最初是由對稱性匹配來解釋Diels-Alder反應(yīng)[4]。

經(jīng)過幾年的研究，2007年，陳鴻章，王文峰等[5]對Diels-Alder典型的[4+2]型的環(huán)加成反應(yīng)軌道理論提出了新的見解（圖3）。用量子化學(xué)的計算方法對丁二烯和乙烯反應(yīng)的反應(yīng)物、產(chǎn)物、過渡態(tài)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化，并對結(jié)構(gòu)進(jìn)行了IRC的驗證，根據(jù)三軌道作用法重點討論了反應(yīng)物軌道演變成產(chǎn)物軌道的過程，根據(jù)三軌道原理，使體系能量降低，在描述反應(yīng)軌道作用時，軌道對稱性守恒原理比前線軌道理論準(zhǔn)確，此文獻(xiàn)提出軌道對稱性守恒原理對其進(jìn)行解釋，并考慮了價電子軌道，尤其是對反應(yīng)物生成產(chǎn)物軌道演變的詳細(xì)過程做了詳細(xì)的介紹，是研究Diels-Alder機(jī)理的一大突破點。

2 催化劑參與反應(yīng)的機(jī)理

在藥物、天然化合物、萜類化合物的合成中Diels-Alder反應(yīng)得到了廣泛應(yīng)用，對于Diels-Alder反應(yīng)中催化劑的應(yīng)用研究也十分深入，主要使用的催化劑多為路易斯酸和布魯斯酸，比如，金屬氯化物（AlCl3），碘化物，三氟甲磺酸鹽，烷基金屬化合物，BH3，三氟化硼的乙醚溶液，二氟化芳基硼等[6]。

Ikushima Y，Saito N等[7]1991年在異戊二烯和順丁烯二酸酐的反應(yīng)中應(yīng)用AlCl3作為催化劑在超臨界CO2的環(huán)境中，用FTIR進(jìn)行了C＝C，C＝O的振動趨勢追蹤研究，對產(chǎn)物NMR測量顯示，只有產(chǎn)物P生成，提出在超臨界CO2介質(zhì)中通過數(shù)據(jù)顯示，機(jī)理可能分為如下兩步，有中間體（A）的存在，過程如圖4，提出了[2+4]環(huán)加成過程中可能的反應(yīng)機(jī)理，其中超臨界CO2的存在對反應(yīng)也有一定的影響，但并沒有提出確定的結(jié)論。

自2000年以來，在Diels-Alder反應(yīng)中催化劑噁唑硼烷廣泛應(yīng)用于合成倍半萜類化合物和大分子的藥物中間體中，見圖5。這種手性催化劑對產(chǎn)物的立體結(jié)構(gòu)和區(qū)位活性點起著選擇性的作用，在手性硼烷的催化作用下，一系列α，β不飽和羰基化合物（不飽和的醛，酮，酯，醌，羧酸）與1，3-丁二烯，或戊二烯反應(yīng)生成環(huán)己烯類化合物，得到的對映體產(chǎn)率量大于90%。

2006 年，皮宗新和李淑華[8]對戊二烯和二甲基丙烯醛進(jìn)行了DFT計算，提出了催化劑參與反應(yīng)的過程，并運用可極化連續(xù)反應(yīng)場模型算出了各種參數(shù)，但是具有一定的局限性。2009年，Michael[9]用分子模擬計算了催化劑參與的反應(yīng)過程，用密度泛函計算對噁唑硼烷催化的四種產(chǎn)物的內(nèi)型、外型、順式、反式進(jìn)行了模擬研究，提出了催化劑參與反應(yīng)的最合理過程。手性噁唑硼烷催化劑具有扭曲的椅式構(gòu)型，N的電負(fù)性低[10]，使得B原子所帶的正電荷增加，反應(yīng)中α，β不飽和羰基化合物（不飽和的醛、酮、酯、醌、羧酸）中的C＝O鍵和催化劑B原子相互作用形成B…O，催化劑中由于苯環(huán)的存在帶來空間位阻，使得羰基不飽和物中的氫與O－B…O形成六元過渡環(huán)，從而使氫形成順式結(jié)構(gòu)的過渡態(tài)。其中催化劑具有的超共軛性質(zhì)、典型的手性立體結(jié)構(gòu)和吸電子性對產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)都具有選擇性的作用。該文獻(xiàn)中計算得到最高的對映體產(chǎn)率與實驗結(jié)果一致。

3 溶劑對反應(yīng)的機(jī)理的影響

反應(yīng)介質(zhì)的恰當(dāng)選擇可以提高Diels-Alder反應(yīng)的反應(yīng)速率和立體選擇性。

3.1 水溶劑

1931 年，迪爾斯和阿爾德在呋喃和馬來酸的反應(yīng)中第一次用水作為反應(yīng)介質(zhì)，進(jìn)一步實驗表明水能加速反應(yīng)。2000年，Sijbren Otto和Jan B.F.N.Engberts[11]通過和正己烷，乙醇等其他溶劑的對比，證明反應(yīng)在水溶劑中，更能提高反應(yīng)速率和立體選擇性。理論研究表明：以水為溶劑加強(qiáng)了相互之間的憎水作用，同時水也是很強(qiáng)的氫鍵給予體，水中氧原子的孤對電子可以增強(qiáng)氫鍵的給予能力，水分子的體積較小，沒有空間位阻，能充分和氫鍵受體發(fā)生作用。通過大量的研究表明，以水作為溶劑，有利于提高內(nèi)向型加成物的產(chǎn)率。

2010 年，Laura L Thomas，Julian Tirado-Rives[12]，采用蒙地卡羅模擬（monte carlo，MC），量子分子機(jī)理（quantum mechanism/molecula mechanisim QM/MM）和自由能微擾理論（free energy perturbation，F(xiàn)EP）對以水的氣相，水的表面，以及重水中的Diels-Alder進(jìn)行了研究。通過對環(huán)戊二烯和甲基乙烯基酮的反應(yīng)模擬可知，水表面的反應(yīng)過渡態(tài)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，反應(yīng)跨越的能壘介于氣相和重水之間。由于定向作用，走向反應(yīng)物的過渡態(tài)更趨近于在水的表面反應(yīng)，而走向產(chǎn)物的過渡態(tài)趨向于在重水中反應(yīng)。在水表面反應(yīng)生成的氫鍵比在重水中形成的要弱，形成的氫鍵O…H或N…H能加快反應(yīng)速率，疏水作用在重水中體現(xiàn)的更為明顯。由于在體系中沒有水合氫離子和水合氫氧根離子的存在，可以排除水做為弱質(zhì)子酸而催化反應(yīng)的說法。通過零點能校正，在水的表面和重水中計算所得ΔG為-3.6 kcal·mol-1和-7.3 kcal·mol-1?？傮w來說，Diels-Alder反應(yīng)在重水中比在水的表面反應(yīng)要容易。

Xu D.Q.等人[13]進(jìn)行了在海水、鹽水中的Diels-Alder反應(yīng)實驗，這又突破了純水做為反應(yīng)溶劑的局限。而有關(guān)反應(yīng)機(jī)理還有待于進(jìn)一步探索。

3.2 離子液體

離子液體是指鹽類化合物在熔融狀態(tài)時就表現(xiàn)為離子液體狀態(tài)，由有機(jī)陽離子和無機(jī)陰離子組成，是低熔的有機(jī)熔鹽[14]。離子液體由于結(jié)構(gòu)特殊，對無機(jī)和有機(jī)材料有良好的溶解能力，形成均相反應(yīng)體系；液體由弱配合離子組成，是高極性無配位的溶劑，能保持反應(yīng)體系的獨立性；離子液體的熱程寬，有利于動力學(xué)的控制[15]?；谝陨咸攸c，1989年，David A.Jaege[16]第一次以[EtNH3][NO3]為溶劑用于環(huán)戊二烯與丙烯酸甲酯的反應(yīng)。比較其他的非極性有機(jī)溶劑，用離子液體為溶劑生成的高內(nèi)旋產(chǎn)物明顯比外旋產(chǎn)物高，說明離子液體對產(chǎn)物有較高的立體選擇性。2007年王勇[17]用量子化學(xué)知識，對環(huán)戊二烯與丙烯酸甲酯在咪唑離子液體中的反應(yīng)首次進(jìn)行了理論研究。研究表明咪唑陽離子通過三種方式參與到反應(yīng)的過程中。其中咪唑的陽離子和丙烯酸甲基相互作用時可形成C－H…O和C－H…N兩種結(jié)構(gòu)，這種在反應(yīng)過程中形成的氫鍵可有效地降低活化能。根據(jù)前線軌道理論可知，咪唑陽離子中的正電荷能明顯的降低丙烯酸甲酯最低空軌道的能量，從而促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。把硼烷和咪唑陽離子參加反應(yīng)的情況與沒有催化劑的反應(yīng)進(jìn)行比較，環(huán)戊二烯的最高占據(jù)軌道和丙烯酸甲酯的最低空軌道能級差分別要降低0.087 32 au和0.157 47 au，說明咪唑陽離子能增大反應(yīng)速率。當(dāng)正電荷越接近丙烯酸甲酯時，咪唑的催化活性越大，同樣反應(yīng)速率也越大。通過IR光譜驗證，陰、陽離子的存在比例會影響Diels-Alder反應(yīng)的速率，陽離子存在的比例大時，能更有效地降低反應(yīng)的活化能，提高反應(yīng)速率。

2009 年Bini R，Chiappe C[18]提出，在反應(yīng)過程中咪唑陽離子的強(qiáng)極性作用可影響反應(yīng)過程中的分子平衡和電子分布，并影響反應(yīng)速率和內(nèi)、外型結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生。

2009 年Hayak S等[19]研究了以室溫離子液體為溶劑的Diels-Alder反應(yīng)，采用三維參考模型理論（multicomponent reference interaction site model，RISM）避免了統(tǒng)計誤差，同時考慮自洽場理論（self consistent reaction theory，SCF），并通過對電子空間密度（electronic space density，SED）的分析研究了離子溶劑咪唑參與環(huán)戊二烯和丙烯酸甲酯的反應(yīng)。結(jié)果表明，雖然1-3-二甲基咪唑氯鹽（[mmim][Cl]）溶劑效應(yīng)也有強(qiáng)庫侖力作用，但溶劑效應(yīng)并不明顯。通過對溶質(zhì)、溶劑中電子空間密度的分析，咪唑正離子遠(yuǎn)離溶質(zhì)的羰基鍵，使分子的近程排斥力不起作用，庫侖力的作用點發(fā)生變化。此文獻(xiàn)中將水和二甲醚分別進(jìn)行了比較，其中以水為溶劑的反應(yīng)活化能較低，反應(yīng)更容易進(jìn)行。由于水分子的雜化使溶劑的自由能增大，加之咪唑正離子遠(yuǎn)離羰基鍵，三者比較，在水中產(chǎn)生的內(nèi)型產(chǎn)物最多，即在水中的立體選擇性最強(qiáng)。這是第一次采用了新的理論RISM-SCF-SED來解釋室溫離子液體在Diels-Alder反應(yīng)的溶劑效應(yīng)和立體選擇性，也證明了Riccardo Bini等提出的咪唑陽離子能提高反應(yīng)速率和內(nèi)外型結(jié)構(gòu)的產(chǎn)生。

2010 年Chiappe C.，Malvaldi M.[20]采用 KS-DFT/3D-RISM-SCF theory在離子溶劑[mmim][PF6]下對環(huán)戊二烯和丙烯酸甲酯進(jìn)行了研究。通過對反應(yīng)物、過渡態(tài)、生成物結(jié)構(gòu)的分析，尤其是C＝O鍵和離子液體相互作用以及反應(yīng)過程中能量變化的分析，表明溶劑化是主導(dǎo)反應(yīng)路徑的關(guān)鍵，決定反應(yīng)的速率，并增加了反應(yīng)的不同步性。

3.3 超臨界CO2流體

超臨界的CO2是理想的綠色反應(yīng)溶劑，對有機(jī)物都有良好的溶解度。在發(fā)展“環(huán)保型”化學(xué)的今天，特別要發(fā)揮CO2的潛在價值，自超臨界的CO2作為Diels-Alder反應(yīng)的溶劑以來，超臨界的CO2作為溶劑已經(jīng)得到合成化學(xué)家的認(rèn)可，越來越備受關(guān)注。超臨界CO2不僅是性質(zhì)可調(diào)、環(huán)境友好的溶劑[21]，更主要的是能增強(qiáng)反應(yīng)速率和選擇性。

1996 年，Weinstein R.D.等[22]以超臨界CO2為介質(zhì)，在溫度范圍38～88 °C，壓力范圍（80～210）× 105Pa的條件下，研究了超臨界CO2對環(huán)戊二烯和丙烯酸乙酯的Diels-Alder反應(yīng)動力學(xué)的的影響，并提出其速率常數(shù)的表達(dá)式為

論文還研究了反應(yīng)物和溶劑的物理化學(xué)性質(zhì)對反應(yīng)速率的影響。結(jié)合超臨界CO2的溫度、壓強(qiáng)、密度的數(shù)據(jù)，對阿倫尼烏斯方程進(jìn)行了數(shù)學(xué)推導(dǎo)和討論，得出反應(yīng)的活化能為(40±2)kJ·mol-1。論文只是從反應(yīng)動力學(xué)的角度來討論超臨界CO2對Diels-Alder反應(yīng)的影響，并給出反應(yīng)的基本步驟，而這正需要進(jìn)一步深入研究。

4 小結(jié)與展望

科學(xué)工作者研究了催化劑、水溶劑、離子溶劑、超臨界CO2溶劑等對Diels-Alder反應(yīng)的影響，并在反應(yīng)速率、立體結(jié)構(gòu)和區(qū)位選擇性等方面開展了大量研究。我們對反應(yīng)機(jī)理有了初步的認(rèn)識，但是限于化學(xué)模擬本身的局限性，具體反應(yīng)環(huán)境的影響，我們?nèi)孕枰獙iels-Alder反應(yīng)的理論研究建立新的模型，采用新的方法，進(jìn)行深入探討。實驗中對傳統(tǒng)有機(jī)溶劑的應(yīng)用較多，但是綠色化學(xué)是學(xué)科發(fā)展的必然趨勢，目前研究已經(jīng)表明綠色的溶劑水、離子液體、超臨界CO2等的恰當(dāng)選擇，不僅能使反應(yīng)速率大大提高并且在立體選擇性上具有很大的優(yōu)勢，能定向生成預(yù)期產(chǎn)物?？梢灶A(yù)期，在今后的綠色合成、定位合成藥物中間體、天然半萜類化合物以及在巨環(huán)分子化合物的合成中，Diels-Alder反應(yīng)將會因其高產(chǎn)率、過程簡單脫穎而出，發(fā)揮巨大的優(yōu)勢，體現(xiàn)它的價值。

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Progress of the Theory Study on Diels-Alder Reactions

Xu Wenyuan，Du Ruihuan，Long Wei
（School of Basic Sciences，East China Jiaotong University，Nanchang 330013，China）

Diels-Alder reaction is used as a key step in synthese of six-membered cycles，terpene natural products，drug intermediates，piperidine derivatives.With the distinct achievements on the synthesis，some theoretical progresses of Diels-Alder reactions are accomplished.This paper reviews the latest theoretical researches of Diels-Alder reaction at home and abroad.Based on the theory of quantum chemistry，the effect of the catalysts（such as AlCl3or oxazaborolidines）and solvents（such as water，ionic liquids and supercritical-CO2fluid）are discussed.Those influences on the rate and highly stereoselective of reaction are investigated in detail.In addition，the theoretical future in Diels-Alder Reactions is forecasted，which adapts to the development of Green Chemistry.

Diels-Alder；B3LYP/6-311G；oxazaborolidines；ionic liquids；water；supercritical-CO2fluid

O64

A

1005-0523（2011）03-0060-05

2010-12-08

國家自然科學(xué)基金項目（30760137）；江西省自然科學(xué)基金項目（2008GQH0060）；華東交通大學(xué)研究生創(chuàng)新基金項目（YC10C016）

徐文媛（1975－），女，教授，博士，研究方向為工業(yè)催化、有機(jī)硅反應(yīng)及其量化計算。