哮喘患者外周血白細(xì)胞介素水平的變化及孟魯司特的干預(yù)作用

林杏云，羅利飛

(1.浙江省臺(tái)州市黃巖區(qū)第三人民醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 318020; 2.浙江省臺(tái)州醫(yī)院，浙江 臺(tái)州 317000)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種慢性氣道變應(yīng)性炎癥，多種炎癥細(xì)胞及其產(chǎn)生的細(xì)胞因子參與了哮喘的發(fā)病機(jī)制。隨著細(xì)胞生物學(xué)與分子生化學(xué)的不斷進(jìn)展，許多與氣道炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子受到重視，其中白細(xì)胞介素5(IL－5)和白細(xì)胞介素10(IL－10)是兩種重要的參與調(diào)節(jié)氣道炎癥的細(xì)胞因子[1]。孟魯司特是一種白三烯受體拮抗劑，近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)其治療哮喘患者的療效確切[2]。筆者觀察了哮喘患者外周血IL－5和IL－10水平的變化及孟魯司特的干預(yù)作用，探討孟魯司特防治哮喘的可能作用機(jī)制?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2007年4月至2008年4月在我院呼吸內(nèi)科門診或住院治療的急性發(fā)作期哮喘患者50例作為治療組，其中男28例，女22例，年齡20～57歲，平均35.4歲。所有患者在納入研究前4周內(nèi)均無感染性疾病史和免疫抑制劑應(yīng)用史，未曾用過類似白三烯受體拮抗劑、色甘酸鈉、酮替芬或其他抗組胺類藥物，無心、肝、腎等嚴(yán)重的器質(zhì)性疾病。另取體檢中心同期健康體檢者30例作為對(duì)照組，其中男17例，女13例，年齡21～58歲，平均36.9歲。兩組在性別、年齡方面比較無顯著性差異(P＞0.05)。

1.2 治療方法

治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用孟魯司特鈉片(商品名順爾寧，美國默沙東公司)10 mg口服，每晚1次，連用3月。治療期間病情反復(fù)發(fā)作者可允許吸入短效β2－受體激動(dòng)劑。分別在治療前和治療3月后抽取靜脈血檢測(cè)血漿IL－5和IL－10的含量，并檢測(cè)治療前后患者肺功能和日夜間癥狀的變化。對(duì)照組僅檢測(cè)1次上述指標(biāo)。

1.3 觀察指標(biāo)

血漿IL－5和IL－10含量檢測(cè):采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血漿IL－5和IL－10含量。試劑盒購自美國Neogen公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作。

肺功能檢測(cè):采用意大利Spirolab便攜式肺功能儀檢測(cè)肺功能，測(cè)定第1秒用力呼氣量(FEV1)、最大呼氣流速(PEF)，測(cè)得值均以占預(yù)計(jì)值的百分比計(jì)算，肺功能檢測(cè)由專人進(jìn)行操作。

日夜間癥狀評(píng)分:日間癥狀記分0分為無咳嗽、胸悶、氣喘、呼吸困難等癥狀;1分為癥狀輕或間隙出現(xiàn)，僅輕微不適，可能被忽視;2分為癥狀中度或頻繁出現(xiàn)，表現(xiàn)為不適或影響正常活動(dòng)至少1次;3分為癥狀持續(xù)，影響活動(dòng)。夜間癥狀記分0分為夜間無癥狀;1分為憋醒1次或早醒癥狀;2分為憋醒2次以上(包括早醒的癥狀);3分為夜間經(jīng)常憋醒，但可間斷入睡;4分為失眠，端坐呼吸，不能平臥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 血漿IL－5和IL－10檢測(cè)結(jié)果

與正常對(duì)照組比較，治療組患者治療前血漿IL－5水平明顯升高(P ＜0.01)，IL－10水平明顯下降(P ＜0.01);經(jīng)孟魯司特治療3個(gè)月后，治療組患者血漿IL－5水平明顯下降(P＜0.05)，IL－10水平明顯升高(P＜0.05)。兩組血漿檢測(cè)結(jié)果見表1。

表1 對(duì)照組和治療組患者治療前后血漿IL－5和IL－10檢測(cè)結(jié)果(± s，ng/L)

表1 對(duì)照組和治療組患者治療前后血漿IL－5和IL－10檢測(cè)結(jié)果(± s，ng/L)

注:與對(duì)照組比較，#P ＜0.01;與治療前比較，△P ＜0.05。

對(duì)照組(n=30)治療組 治療前(n=50)治療3月后(n=50)23.28 ± 7.54 43.51 ± 8.67#29.36 ± 6.19△18.18 ± 6.03 9.52 ± 3.09#14.68 ± 4.54△

2.2 治療組患者治療前后肺功能和日夜間癥狀變化

由表2可見，治療組患者經(jīng)孟魯司特治療3個(gè)月后，肺功能指標(biāo)FEV1和PEF以及日夜間癥狀評(píng)分均較治療前明顯改善。

表2 治療組患者治療前后肺功能和日夜間癥狀的變化(±s)

表2 治療組患者治療前后肺功能和日夜間癥狀的變化(±s)

注:FEV1和PEF是指占預(yù)計(jì)值的百分比;與治療前比較，▲P＜0.01。

治療前(n=50)治療3月后(n=50)37.59 ± 7.34 68.34 ± 12.37▲41.23 ± 10.52 78.54 ±16.17▲2.5 ± 0.6 0.9 ± 0.3▲2.9 ± 0.8 1.0 ± 0.4▲

3 討論

嗜酸性粒細(xì)胞是參與哮喘氣道炎癥反應(yīng)過程的主要效應(yīng)細(xì)胞，嗜酸性粒細(xì)胞增多浸潤是支氣管哮喘氣道炎癥主要的病理特征。IL－5在哮喘中起著重要作用是肯定的，尤其對(duì)于嗜酸性粒細(xì)胞在肺內(nèi)的聚集及活化起到很關(guān)鍵的作用，體內(nèi)試驗(yàn)中，IL－5可明顯提高嗜酸性粒細(xì)胞的活性。IL－5是一種嗜酸性粒細(xì)胞選擇性細(xì)胞生成素，調(diào)節(jié)體外嗜酸性粒細(xì)胞的生長、分化和存活。它是嗜酸性粒細(xì)胞釋放和嗜酸性粒細(xì)胞前體由骨髓向外周循環(huán)轉(zhuǎn)移的一種強(qiáng)有力的刺激物[3]。經(jīng)IL－5處理后，循環(huán)中嗜酸性粒細(xì)胞的數(shù)量增加。炎癥組織中嗜酸性粒細(xì)胞的聚集主要是由T細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子所控制，T細(xì)胞的IL－5產(chǎn)生是炎癥反應(yīng)中關(guān)鍵的一環(huán)。IL－5促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的分化、黏附，增加嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺，導(dǎo)致氣道炎癥的發(fā)生。IL－10是Fiorentino于1989年發(fā)現(xiàn)的由小鼠TH2細(xì)胞株產(chǎn)生的一種因子，由于能抑制TH1細(xì)胞株合成分泌細(xì)胞因子，因此又稱“細(xì)胞因子合成抑制因子”。1996年Borish等[4]觀察發(fā)現(xiàn)哮喘患者支氣管肺泡灌洗液中IL－10的濃度及其mRNA表達(dá)均低于正常人，且外周血單個(gè)核細(xì)胞中不論刺激與否，IL－10表達(dá)均低于正常人。Gauvreau等[5]用抗原激發(fā)哮喘患者氣道炎癥，發(fā)現(xiàn)患者痰中細(xì)胞IL－10表達(dá)顯著減少且表達(dá)量與痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈負(fù)相關(guān)。劉領(lǐng)等[1]研究發(fā)現(xiàn)，IL－5和IL－10水平變化參與了哮喘發(fā)病，其檢測(cè)有助于哮喘氣道炎癥狀態(tài)的評(píng)估。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者治療前血漿IL－5水平較對(duì)照組明顯升高，而血漿IL－10水平明顯下降，表明哮喘患者存在血漿IL－5和IL－10水平異常。

白三烯(Leukotrenes)是由花生四烯酸代謝產(chǎn)生并具有多種生物活性的脂肪酸，包括了白三烯B4(LTB4)和硫肽白三烯兩大類，前者主要引起氣道變應(yīng)性炎癥，后者是強(qiáng)烈的支氣管平滑肌收縮劑。LTB4主要通過趨化和激活中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞，使微血管通透性增強(qiáng)、黏膜水腫、腺體分泌增加而發(fā)揮其氣道致炎作用。白三烯D4(LTD4)是硫肽白三烯中作用最強(qiáng)的介質(zhì)，其誘發(fā)人類支氣管平滑肌痙攣和氣道高反應(yīng)性的機(jī)制主要是通過直接刺激肺內(nèi)特異性LTD4受體而發(fā)揮作用。LTs生物活性強(qiáng)烈，白三烯C4(LTC4)和LTD4刺激正常人氣道平滑肌收縮的生物學(xué)活性較組胺強(qiáng)1 000倍，且作用持久，因此阻斷白三烯合成或阻斷白三烯受體，是支氣管哮喘特異性抗變態(tài)反應(yīng)治療研究的熱點(diǎn)之一。孟魯司特鈉是新一代的白三烯受體拮抗劑，能阻斷白三烯與受體的結(jié)合，阻斷白三烯的致炎作用，抑制氣道炎癥，緩解氣道痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，減輕氣道阻塞，有效控制哮喘癥狀，不良反應(yīng)少，患者依從性好[6]。王華等[7]研究發(fā)現(xiàn)，白三烯受體拮抗劑能顯著抑制哮喘血清IL－5水平、減輕哮喘氣道阻塞和氣道高反應(yīng)性的程度。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者經(jīng)孟魯司特治療3個(gè)月后，血漿IL－5水平明顯下降而IL－10水平明顯升高(P＜0.05)，同時(shí)肺功能指標(biāo)FEV1和PEF以及日夜間癥狀均較治療前明顯改善(P＜0.01)?？梢?，孟魯司特治療哮喘的臨床療效確切，作用機(jī)制可能通過上調(diào)IL－10水平和下調(diào)IL－5水平而抑制氣道炎癥，緩解氣道痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，達(dá)到治療哮喘的目的。

[1]劉 領(lǐng)，趙淑敏，盧 青，等.支氣管哮喘患者血漿白細(xì)胞介素－5、白細(xì)胞介素－10水平的變化[J].臨床內(nèi)科雜志，2007，24(11):752－754.

[2]魯慧敏，楊 玲，施 萍.長期口服孟魯司特對(duì)輕、中度持續(xù)哮喘患者肺功能及過敏反應(yīng)指標(biāo)的影響[J].上海醫(yī)學(xué)，2007，30(9):669－671.

[3]Palframan RT，Collins PD，Williams TJ，et al.Eotaxin induces a rapid release of eosinophils and their progenitors from the bone marrow[J].Blood，1998，91(7):2 240－2 248.

[4]Borish L，Aarons A，Rumbyrt J，et al.Interleukin－10 regulation in normal subjects and patients with asthma[J].J Allergy Clin Immunol，1996，97(6):1 288－1 296.

[5]Gauvreau GM，Watson RM，O'Byrne PM.Kinetics of allergen－induced airway eosinophilic cytokine production and airway inflammation[J].Am J Respir Crit Care Med，1999，160(2):640－647.

[6]楊亞青，宦定才.孟魯司特鈉治療支氣管哮喘44例臨床分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2006，26(9):1 127－1 128.

[7]王 華，陳艷波，張 孔.白三烯受體拮抗劑對(duì)哮喘患者血清IL－5水平及氣道高反應(yīng)性的影響[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21(21):2 392－2 395.