靜脈血栓栓塞癥與D-二聚體

王毅 張凱 白雪

靜脈血栓栓塞癥(VTE)是一種嚴重威脅人類生命健康的疾病，包括深靜脈血栓形成（DVT）和肺動脈血栓栓塞癥（PTE）。據報道：90%以上的PTE血栓來源于DVT，但50%～80%的DVT并無臨床癥狀，然而一旦栓子脫落形成PTE將會導致生命危險，可引起猝死［1］。不經治療的PTE病死率為20%～30%，診斷明確并經過治療者的病死率降至2%～8%[2]。因此，及時、準確的診斷和治療VTE是降低病死率的關鍵。D-二聚體（D-dimer）是交聯纖維蛋白的降解產物，是血栓形成及溶解的標志物，在血栓性疾病的診治中具有重要的臨床價值?，F將VTE及D-dimer檢測在VTE中的應用綜述如下。

1 靜脈血栓栓塞癥

1.1 VTE概述 VTE是指血液在靜脈內不正常地凝結，使血管完全或不完全阻塞，屬靜脈回流障礙性疾病，DVT和PTE是同一疾病在不同部位、不同階段的表現。美國每年人群中VTE的發(fā)病率約為71/10萬，其中約1/3的VTE患者為PTE，其余為DVT[3]。因此，重視PTE/DVT危險因素、采取積極的預防措施、規(guī)范診治是降低PTE/DVT發(fā)病率、誤診率和病死率的關鍵。

1.2 VTE的危險因素 任何引起靜脈損傷、靜脈血流停滯及血液高凝狀態(tài)的原因都是發(fā)生VTE的危險因素，分為原發(fā)性危險因素和繼發(fā)性危險因素。

1.2.1 原發(fā)性危險因素 約半數DVT或PTE患者存在遺傳性高凝狀態(tài)，至少有12種基因參與靜脈血栓形成，有400多種類型的基因損害，包括活化蛋白C抵抗（V因子Leiden突變）、蛋白C缺乏、蛋白S缺乏、凝血酶原基因G20210A突變等，多為常染色體顯性遺傳，并有明顯的種族差異。在西方國家，V因子Leiden突變引起的活化蛋白C抵抗和凝血酶原基因G20210A突變是白種人發(fā)生VTE最常見的原因。在我國，蛋白S缺乏是發(fā)生VTE最常見的原發(fā)性危險因素［1］。

1.2.2 繼發(fā)性危險因素 分為高危險因素、中危險因素和低危險因素。高危險因素包括骨折（髖部、腿）、髖部或膝關節(jié)置換術、大型普外手術、大創(chuàng)傷及脊髓損傷等。中危險因素包括慢性心力衰竭、呼吸衰竭、激素替代治療、口服避孕藥、卒中所致癱瘓、VTE病史及血栓形成傾向等。低危險因素包括老齡、肥胖、妊娠或產前及靜脈曲張等。

1.3 VTE的臨床可能性評估 美國內科醫(yī)師學院和美國家庭醫(yī)師學會將Wells預測法作為VTE診斷指南中預測VTE可能性的評估方法［4］。該方法得到了廣泛驗證和應用，特別對于無并發(fā)疾病年齡較小的患者和有VTE病史的患者，應用Wells預測法的預測價值較高。

1.3.1 PTE的臨床可能性評估 根據Wells預測法，PTE的臨床可能性分為：低度（0～1分）、中度（2～6分）、高度（≥7分）。臨床特征及評分情況如下：既往PTE或DVT病史、心率大于100次/min、近期手術或制動,分別評為1.5分；DVT臨床癥狀、與PTE相比診斷為其他疾病的可能性小，分別評為3分；咯血、癌癥，分別評為1分。

1.3.2 DVT的臨床可能性評估 根據Wells預測法,DVT臨床可能性分為：低度（≤0分）、中度（1～2分）、高度（≥3分）。以下各項臨床特征均評為1分：癱瘓、不完全癱瘓或近期下肢石膏固定、近期臥床大于3 d、12周內行全麻或局麻的大手術、沿深靜脈走行的局部疼痛、全下肢水腫或局限于有癥狀的腿部指凹性水腫、小腿水腫大于3 cm（與無癥狀側相比，脛骨粗隆下10 cm處測量）、癌癥、淺靜脈的側支循環(huán)（無靜脈曲張的情況下）。診斷為DVT和診斷為其他疾病的可能性一樣大，評為-2分。評估時，若雙下肢均有癥狀，以癥狀嚴重的一側為準。

1.4 VTE的診斷途徑 由于VTE通常無特異性臨床癥狀，導致診斷困難。近年來國外大規(guī)模的以循證醫(yī)學為基礎的研究和國內診治的研究均取得了較大進展，臨床上更重視VTE的臨床可能性評估，推廣靜脈超聲檢查和D-dimer檢測等無創(chuàng)性檢查方法。國外學者總結了PTE［5］、DVT［6］臨床診斷途徑，見圖1、2。

2 D-二聚體檢測

D-dimer是交聯纖維蛋白經纖溶酶降解作用后的終末產物，其生成或增高反映了纖溶系統的激活,是血栓形成并被溶解的直接證據。D-dimer可作為無創(chuàng)性的體內血栓形成的指標。D-dimer具有較強的抗原性，根據其抗原性設計的檢測方法較多，如傳統的酶聯免疫吸附法（ELISA）、快速ELISA法(VIDAS)、光電散射免疫比濁法（Plus）、免疫比濁法（Liatest STAGO）、膠體金免疫滲透法（NycoCard）等，其中Liatest STA?GO、Plus、VIDAS檢測快速、簡便，適用于單個樣本的檢測，具有良好的診斷效能，有望取代傳統的ELISA法［7］。臨床上應結合具體情況選擇適宜的檢測方法，并確定其排除VTE的臨界值。

圖1 PTE的臨床診斷途徑

圖2 DVT的臨床診斷途徑

3 D-二聚體檢測在VTE中的應用價值

3.1 D-dimer檢測對PTE的排除價值 在適當的臨界值下，D-dimer檢測對于PTE的診斷具有令人滿意的靈敏度和陰性預測值［8］，D-dimer對PTE診斷的靈敏度為98%，陰性預測值為97%［9］。Di Nisio等［10］采用ELISA法檢測D-dimer，結果D-dimer對于PTE診斷的靈敏度大于95%，特異度約為40%。因為D-dimer檢測對于PTE具有較高的靈敏度和陰性預測值、較低的特異度，決定了D-dimer對PTE的排除價值。D-dimer檢測已成為篩選PTE的有效措施，見圖1。

Cayley［11］認為，當PTE的臨床可能性評估為低度可能時，如Wells積分小于2的患者，若其D-dimer正常，可以可靠地排除PTE。Gibson等［12］指出PTE的臨床可能性評估是非常重要的，應首先對患者進行臨床可能性評估，再考慮D-dimer的檢測，對于臨床判斷不可能為PTE的患者，D-dimer陰性可以排除PTE的診斷。但對于疑似PTE的患者一定要結合癥狀、體征及影像學檢查等綜合判斷。

3.2 D-dimer檢測對DVT的應用價值 Colwell［13］報道：在無任何預防措施的情況下，大的矯形手術DVT的發(fā)生率為40%～60%，因大部分患者缺乏DVT的臨床癥狀和體征，需要借助一些輔助性檢查手段來診斷。靜脈造影是公認的診斷DVT的金標準，但此方法是有創(chuàng)性檢查，在臨床應用上受到一定的限制。超聲心動和下肢靜脈壓迫超聲已經在很大程度上替代了靜脈造影診斷DVT［14］。D-dimer檢測的臨床價值也得到廣泛的關注。

3.2.1 D-dimer結合臨床評估對DVT的排除價值 As?chwanden等［15］從360例疑有DVT的患者中選擇符合研究的對象343例，將D-dimer測定結果與雙重超聲掃描檢查結果進行盲法比較和評估，結果顯示：D-dimer檢測與臨床可能性評估結合后，提高了診斷的靈敏度，D-dimer對近端DVT診斷的靈敏度由89%上升到98%、對腓腸DVT診斷的靈敏度由81%上升到91%、對全部DVT診斷的靈敏度由87%上升到96%，同時還發(fā)現D-dimer對DVT診斷的特異性較低。因此，Aschwanden等［15］認為：根據D-dimer陰性結果，可有效地排除臨床可能性評估為低度可能性的患者。由于DVT發(fā)生的基礎病如惡性腫瘤、嚴重感染、膿毒血癥、重度創(chuàng)傷等均有D-dimer升高，導致D-dimer對DVT診斷的特異性不高，所以D-dimer主要用于DVT的排除［16-17］。

臨床可能性評估與D-dimer檢測的聯合，對于無相關并發(fā)癥、無VTE病史的年輕門診患者，D-dimer陰性結果可有效地排除DVT［18］。在急性DVT診斷中，對臨床評估為DVT低度、中度可疑患者，D-dimer小于0.5 mg/L，則基本可排除急性DVT的診斷［1］。DVT的臨床可能性評估為低度可能性的患者，D-dimer檢測陰性，則患者在3個月內DVT的發(fā)生率僅為0.5%，臨床上無需再做進一步的影像學檢查。DVT的臨床可能性評估為中度和高度可能性時，D-dimer為陰性的患者在3個月內DVT的發(fā)生率分別為3.5%和21.4%[19]。故D-dimer檢測是篩查DVT的有效手段，見圖2。

3.2.2 D-dimer動態(tài)監(jiān)測的臨床價值 王海等［20］對109例下肢骨折患者術前及術后第3天、第7天進行血漿D-dimer的定量檢測，結果顯示并發(fā)DVT患者的血漿D-dimer含量呈進行性增高。術后第3天、第7天并發(fā)DVT患者的血漿D-di?mer水平明顯高于未并發(fā)DVT組，因此，D-dimer的動態(tài)監(jiān)測對骨折患者術后并發(fā)DVT具有早期預警價值。對于行心血管介入術患者術前和術后D-dimer的監(jiān)測顯示，介入術后患者D-dimer較術前明顯增高，手術7 d后仍顯著升高者，則應高度懷疑發(fā)生了血栓性疾病。在患者術前進行D-dimer的檢測，對篩查DVT高?；颊咭簿哂兄匾饬x。

3.3 D-dimer檢測在VTE溶栓中的作用 溶栓是一種危險、急切的治療方法，藥物的用法、用量關系到治療效果及患者的安危。溶栓過程中D-dimer的變化有助于溶栓療效的觀察，指導用藥濃度。在溶栓過程中，D-dimer濃度先升高，后降低，說明溶栓達到療效，若其升高后維持在一個高水平，則提示藥量不足。靳毅等[21]研究發(fā)現：治療有效患者的D-di? mer濃度在溶栓后2 h時明顯升高，4～12 h時又逐漸下降，48 h后基本降到原來水平。提示在4 h時有大量的血栓溶解，之后隨著可溶解的血栓的減少，已形成的D-dimer不斷被代謝，D-dimer濃度逐漸下降。治療無效的患者D-dimer濃度在溶栓后4 h時升高的程度不如治療有效的患者明顯，可能與溶栓藥物用量不足、血栓溶解效果不明顯有關，而后D-dimer下降的趨勢也不如治療有效的患者，可能與殘留的陳舊性血栓較多有關。對于DVT治療有效的患者，D-dimer正常是停止溶栓的指征。因此，動態(tài)監(jiān)測DVT患者溶栓治療中的血漿D-dimer的變化，可作為評價溶栓療效及判斷預后的特異性指標［22］。另有研究報道，對于初發(fā)VTE患者，完成了3個月的抗凝治療后，進行了約2年的隨訪，D-dimer結果陰性患者每年VTE的復發(fā)率為3.5%，D-dimer結果陽性患者每年VTE的復發(fā)率為8.9%，差異有統計學意義［23］。因此，進行D-di?mer檢測以決定是否重新應用抗凝治療，對減少VTE復發(fā)具有重要價值。

總之，隨著人們對VTE認識的深入、對VTE臨床可能性評估越來越重視，D-dimer的排除價值會得到充分體現。同時，動態(tài)監(jiān)測D-dimer對DVT的早期預警和對VTE溶栓的療效觀察具有重要價值。

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