MRSA的耐藥機(jī)制及臨床藥物治療方案相關(guān)研究進(jìn)展

陳方圓 于秀妍 馬笑雪

(中國醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 沈陽 110001)

耐甲氧西林金葡球菌(MRSA)于1961年首先在英國發(fā)現(xiàn),之后各國相繼報道。近幾年MRSA感染幾乎遍及全球,成為全世界范圍內(nèi)引起人類感染性疾病的首要病原菌。

1 MRSA的耐藥機(jī)制

MRSA的耐藥機(jī)制主要是產(chǎn)生新的靶蛋白而改變抗生素作用靶位,所有的MRSA都能產(chǎn)生出一種青霉素結(jié)合蛋白PBP2a,這種蛋白可以在β-內(nèi)酰胺類抗生素存在的情況下維持菌體細(xì)胞壁的合成從而使胞體內(nèi)其它青霉素結(jié)合蛋白無法發(fā)揮活性。PBP2a蛋白由基因mecA編碼,mecA基因定位在一個被稱作SCCmec的易變基因盒上(SCCmec是基礎(chǔ)的可動遺傳因子)。除了耐藥基因mecA外,SCCmec也攜帶有mecA調(diào)節(jié)基因mecI和mecR、插入序列元件基因IS431mec和特殊位點重組酶基因ccr。SCCmec根據(jù)mecA基因和ccr基因叢分成Ⅰ到Ⅴ型,其中SCCmecⅠ到Ⅲ型在醫(yī)院感染病人中常見,而SCCmecⅣ型元件在5種類型中最小,其在環(huán)境中變異性最大,因而在社區(qū)獲得性感染的病人中常見。蛋白PBP2a是由β-內(nèi)酰胺類抗生素與mecR基因編碼的細(xì)胞質(zhì)膜傳感器受體結(jié)合后誘導(dǎo)表達(dá)的。輔助基因是近年來在金葡菌染色體上發(fā)現(xiàn)的一組影響MRSA耐藥性表達(dá)的正常基因?，F(xiàn)已研究證明的輔助基因femA、B、C、D、E和F以及agr、sar等均是與細(xì)菌細(xì)胞壁合成有關(guān)的功能基因。

2 目前MRSA感染的治療方案

(1)對抗MRSA感染的一線藥物主要有糖肽類抗生素萬古霉素和替考拉寧,嗯唑烷酮類抗菌藥物利奈唑胺等以及目前對MRSA活性最強的氨基糖苷類抗生素阿貝卡星。

(2)應(yīng)該根據(jù)具體情況合理使用抗生素。鹽酸萬古霉素是治療MRSA感染的標(biāo)準(zhǔn)藥物,盡管近幾年更新的藥物如替加環(huán)素、達(dá)托霉素等已證實對MRSA感染有良好的效果,但仍不作為常規(guī)處方用藥,因這些藥物的使用缺少臨床經(jīng)驗,且可能帶來更高的花費。

(3)對需要聯(lián)合用藥的MRSA感染病人,應(yīng)盡量合理搭配使用抗生素。如萬古霉素和利福平或慶大霉素聯(lián)合使用可以提高療效。

(4)確診為重度MRSA感染病人,首選萬古霉素、喹寧始霉素、利奈唑胺、阿貝卡星等一線藥物治療,必要時還可與其他藥物聯(lián)用;對于不是重度MRSA感染病人,不必選上述一線藥,根據(jù)藥敏實驗結(jié)果選用如美滿霉素、磺胺甲惡唑。

(5)肺部MRSA感染時利奈唑胺為治療的首選用藥(萬古霉素不能在肺組織達(dá)到有效的治療濃度,而利奈唑胺可以)。肺部MRSA感染也可以使用糖肽類聯(lián)合利福平治療,可以避免單藥治療出現(xiàn)的選擇性耐藥問題。

3 MRSA治療研究的新進(jìn)展

3.1 臨床新藥開發(fā)與使用

頭孢吡普是新型頭孢類廣譜抗生素,用于治療MRSA引起的醫(yī)院性肺炎以及復(fù)雜性皮膚和皮膚組織的感染,已有Ⅲ期臨床試驗證實療效良好。目前已經(jīng)開發(fā)出的奧利萬星、dalbavancin和telavancin,是3種最新的糖肽類抗生素,它們均對MRSA具有良好的抗菌能力。達(dá)托霉素是一種新型脂肽類抗生素,對復(fù)制期及靜止期的革蘭陽性菌(包括MRSA和VRE)均具有殺菌活性。但由于其所具有的骨骼肌肉毒性,曾一度在臨床上限制其使用。近幾年來已經(jīng)被批準(zhǔn)用于治療革蘭陽性菌(包括MRSA和VRE)引起的復(fù)雜性皮膚與皮膚組織感染。

此外,正進(jìn)行Ⅲ期臨床實驗的頭孢吡普以其獨特的抗菌機(jī)制和強大的體內(nèi)外活性將有望成為人類對抗多重耐藥細(xì)菌尤其是MRSA的新型藥物。另外處于Ⅱ期臨床試驗階段的托莫培南和正進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗的Ceftaroline(PPI-0903)也值得關(guān)注。

3.2 RNA干擾技術(shù)治療MRSA感染

RNA干擾即通過雙鏈RNA特異性地降解相應(yīng)的mRNA,從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后基因水平上的停滯,而小型干擾RNA(siRNA)能夠有效誘導(dǎo)RNA干擾(RNAi)。最近,日本科學(xué)家開始用RNAi技術(shù)封閉目的基因,從而阻止相應(yīng)蛋白的表達(dá)。siRNA對凝固酶的抑制作用為我們治療MRSA感染開拓了新思路。

3.3 免疫治療MRSA的研究

針對MRSA感染的疫苗研究是希望通過建立免疫機(jī)制來保護(hù)機(jī)體免受侵害。其中主要包括DNA疫苗的研究、金葡菌莢膜多糖疫苗的研究以及mSEC(葡萄球菌腸毒素C突變體)疫苗的研究。

3.4 探索應(yīng)用新的抗菌治療方法

近幾年有報道稱抗生素輪流交替使用可以使細(xì)菌在一定時間內(nèi)與一部分抗生素脫離接觸而使耐藥菌恢復(fù)為敏感菌。聯(lián)合用藥也是一種減低耐藥率的方法。

總之,MRSA感染雖然可怕,但還是有辦法控制的,不過這將是一個緩慢進(jìn)步的過程。相信通過努力,我們必將迎來最終的勝利。

[1]Noto MJ,Archer GL.A subset of Staphylococcus aureus strains harboring staphylococcal cassette chromosome mec(SCCmec) typeIV is deficient in CcrAB-mediated SCCmec excision[J].Antimicrob Agents Chemother,2006.