合用他汀類藥物不良反應(yīng)的分析

袁文姬

（廣東省深圳市龍崗區(qū)橫崗人民醫(yī)院，廣東深圳 518115）

20世紀(jì)80年代，他汀類藥物開創(chuàng)了調(diào)血脂治療的新紀(jì)元，老年人應(yīng)用他汀類藥物可降低心血管疾病的病死率及事件發(fā)生率，特別是動脈粥樣硬化、冠心病的防治。他汀類藥物的降脂效果好，作用時間快，而且還比較耐受，被很多臨床醫(yī)師所稱贊。因此，近幾年被廣泛應(yīng)用于臨床治療中。他汀類藥物的主要作用是通過抑制羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶，降低膽固醇的合成，同時能夠提升肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體的表達(dá)，加快血液中的LDL膽固醇（LDLC）轉(zhuǎn)移到肝臟并代謝清除，降低血脂。目前市面上的他汀類藥物有辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、羅蘇伐他汀和匹伐他汀等。然而在心血管患者中，大部分患者都是聯(lián)合用藥，藥物之間的相互作用增加了他汀類藥物引起不良反應(yīng)（ADR）的可能性。2001年8月，由于受西方國家使用西立伐他汀類藥物導(dǎo)致橫紋肌溶解癥和部分死亡病例的影響，導(dǎo)致全球撤藥。因此，他汀類藥物的安全性一直很受關(guān)注。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2005年1月～2010年1月國內(nèi)公開報(bào)道的合用他汀類藥物引起的39例不良反應(yīng)，分別對所收集的病例中涉及患者年齡、性別、用藥情況、原患疾病情況、不良反應(yīng)的分類和臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析。在他汀類藥物所致的39例不良反應(yīng)患者中，男性23例，女性16例；年齡19～90歲，平均53歲，其中老年患者（≥60歲）17例。50歲以上中老年人發(fā)生幾率較高。

1.2 原患疾病

除6例原患疾病僅為高脂血癥外，其他33例還患有其他疾病，如冠心病、心絞痛、心肌梗死、高血壓、腎病、糖尿病、精神分裂癥、腦梗死等。

1.3 用藥情況

用藥劑量（每次）分別為：洛伐他汀20～40 mg，辛伐他汀5～40 mg，普伐他汀 10～40 mg，氟伐他汀 20～40 mg，阿托伐他汀10～20 mg。39例在用他汀類藥物的同時還服用其他藥物。18例每天晚上服藥1次，17例每天白天服藥1次，4例服藥時間不詳；而正確的服藥時間是：他汀類藥物半衰期比較短，應(yīng)該在晚上服用以抑制夜間膽固醇合成，起到降脂效果，當(dāng)然，對于半衰期時間較長的阿托伐他汀來說，可以在每天任何時間服藥。

1.4 不良反應(yīng)發(fā)生的時間

多發(fā)生在服藥第9～30天，其中≤24 h 2例，2～10 d 16例，11～30 d 15例。臨床觀察表明不良反應(yīng)一般發(fā)生在30 d以內(nèi)，需密切注意。

1.5 臨床表現(xiàn)

常見的不良反應(yīng)主要有，消化系統(tǒng)癥狀：惡心、胃腸道不適、脹氣、腹痛及腹瀉等；泌尿系統(tǒng)癥狀：腎功能異常、尿少或排尿困難、多尿等；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：白內(nèi)障、失眠、認(rèn)知功能減退、眩暈、視覺模糊、頭痛等。有研究表明，他汀類藥物不會導(dǎo)致以上神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的發(fā)生。在神經(jīng)肌肉系統(tǒng)方面，他汀類藥物單用引起肌肉毒性的發(fā)生率為0.1%～0.2%，發(fā)生時間在服用藥物幾周或2年內(nèi)，合理的聯(lián)合用藥可以最低限度地降低不良反應(yīng)。臨床表現(xiàn)為：皮肌炎、炎性肌痛、運(yùn)動誘發(fā)肌痛、固定部位疼痛、過早疲勞或固定性乏力、肌炎性偏頭痛等，嚴(yán)重導(dǎo)致橫紋肌溶解。其中西立伐他汀類藥物導(dǎo)致橫紋肌溶解死亡的幾率明顯高于其他他汀類藥物，到目前為止，氟伐他汀尚未發(fā)現(xiàn)因橫紋肌溶解致死的病例報(bào)道。

2 結(jié)果

39例不良反應(yīng)中，辛伐他汀29例，阿托伐他汀4例，氟伐他汀3例，洛伐他汀1例，死亡2例均服用辛伐他汀。

3 結(jié)論

血脂代謝異常是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素之一。近年來，隨著多項(xiàng)大規(guī)模臨床研究證據(jù)的積累，使用他汀類藥物進(jìn)行調(diào)脂治療已經(jīng)成為調(diào)脂、防治心腦血管疾病的基本策略。可能因?yàn)樾练ニ≡谖覈鲜斜容^早，應(yīng)用頻率比較高，所以在公開報(bào)道的這些不良反應(yīng)中，辛伐他汀引起的不良反應(yīng)最多，共有27例，其他他汀類藥物報(bào)道的較少。

3.1 可能導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)的因素

①他汀類藥物能夠作用于線粒體的某些環(huán)節(jié)，減少甲羥戊酸鹽合成，導(dǎo)致細(xì)胞合成輔酶Q10發(fā)生障礙，減少能量，致使能量耗盡，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。②法呢醇和異戊二烯是合成某些蛋白質(zhì)的必需物質(zhì)，而他汀類藥物抑制法呢醇及異戊二烯合成，導(dǎo)致某些蛋白質(zhì)合成受阻。③他汀類藥物能促使細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載而死亡。④他汀類藥物的主要作用是導(dǎo)致膽固醇的合成減少，這樣增加了細(xì)胞膜的通透性及不穩(wěn)定性。⑤他汀類藥物通過細(xì)胞色素P450的同工酶3A4所代謝，一些在治療劑量對比代謝途徑有明顯抑制的藥物，能提高他汀類藥物的血藥水平，增加肌病的發(fā)生率。

3.2 他汀類藥物用藥劑量要適當(dāng)

按推薦劑量或小劑量服用，服用一段時間后保證無任何不良反應(yīng)后，然后根據(jù)醫(yī)囑適當(dāng)?shù)卦黾觿┝?，醫(yī)生開方時不僅要達(dá)到治療效果，還要充分考慮風(fēng)險(xiǎn)。

3.3 用藥期間定期檢查肝功能

服用他汀類藥物的患者一般在用藥2個月后復(fù)查肝功能，密切觀察轉(zhuǎn)氨酶的含量，若轉(zhuǎn)氨酶升高到正常范圍以上或者是用藥前的2倍以上，應(yīng)立即停藥。服藥期間要密切關(guān)注患者的身體狀態(tài)，觀察有無右上腹不適、黃疸、乏力等癥狀。當(dāng)患者有肌痛癥狀時，要及時檢測CPK。當(dāng)患者出現(xiàn)急性腎衰竭癥狀時，要立即停止用藥，并及時進(jìn)行救治，并給予輔酶Q10對癥治療。

3.4 聯(lián)合用藥需謹(jǐn)慎

3.4.1 煙酸：有報(bào)道稱洛伐他汀、氟伐他汀、辛伐他汀與煙酸合用時有患者出現(xiàn)橫紋肌溶解，所以合用時要謹(jǐn)慎。

3.4.2 香豆素類抗凝藥：他汀類藥若與香豆素類抗凝藥合用，有可能延長凝血酶原時間，用藥時要注意檢測凝血酶原時間，調(diào)整抗凝血藥物的劑量。

3.4.3 貝特類：從降脂角度考慮，他汀類藥物與貝特類藥物合用能夠達(dá)到很好的降脂效果，但是兩種藥合用發(fā)生橫紋肌溶解的幾率為0.12%，西立伐他汀與貝特類藥物合用而致橫紋肌溶解的發(fā)生率比一般他汀類藥物高16～80倍。據(jù)報(bào)道，吉非貝齊與西立伐他汀合用容易導(dǎo)致橫紋肌溶解，使患者生命受到威脅，近幾年由于服用西立伐他汀引發(fā)橫紋肌溶解而導(dǎo)致患者死亡的事件時有發(fā)生，因此，目前國際上已禁止他汀類藥物與貝特類藥物合用。

3.4.4 類似于環(huán)孢素A、紅霉素、左旋甲狀腺素、心痛定等藥物會抑制CYP3A4的合成，而洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀主要都是經(jīng)過CYP3A4途徑代謝的，從而使得辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的血藥濃度升高。研究表明，合用藥物雖然能抑制酶的活性，增強(qiáng)其降脂效果，但是這樣也會增加他汀類藥物的不良反應(yīng)。還有很多藥與他汀類藥物合用，要注意劑量，慎重下藥，同時還需要更多的臨床經(jīng)驗(yàn)來驗(yàn)證合用他汀類藥物的不良反應(yīng)。

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