冠脈臨界病變心肌供血和心肌血流的研究1)

王淑麗,馮 玲,王 階,任 麗

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease,CHD)的診斷主要依靠冠狀動(dòng)脈造影所見,以百分?jǐn)?shù)計(jì)算的直徑狹窄來描述冠狀動(dòng)脈狹窄的程度。但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),一些急性冠脈綜合征患者行冠脈造影術(shù)后,并未見到冠狀動(dòng)脈有明顯的狹窄,即使有的存在明顯狹窄,也施行了血管再通術(shù),但仍有相當(dāng)一部分人心絞痛癥狀不能改善,并且心臟呈進(jìn)行性擴(kuò)大,甚至心功能進(jìn)行性惡化。雖然從定義來看,冠心病只是有關(guān)于冠狀動(dòng)脈血管的疾病,但實(shí)際上,對(duì)于整個(gè)心臟系統(tǒng)來說,冠脈是一個(gè)有血管分級(jí)的循環(huán)系統(tǒng);血管自身有管壁的構(gòu)成和容積的特點(diǎn);血液在其管腔內(nèi)流動(dòng),會(huì)產(chǎn)生血流動(dòng)力和壓力的特點(diǎn);血液循環(huán)的目的是供應(yīng)心肌營(yíng)養(yǎng)和氧氣,因此又具有影響心肌的特點(diǎn),所以冠心病影響的不僅是冠脈血管管壁,同時(shí)還涉及管腔、血流、心肌等。冠脈臨界病變(moderate coronary lesions)又稱為冠脈輕中度狹窄病變,是指冠狀動(dòng)脈造影直徑法測(cè)定冠脈狹窄程度在30%～70%的病變,對(duì)于這類疾病,雖然在冠脈造影下,宏觀看心臟的功能和冠脈的血流尚未出現(xiàn)大的改變,但Falk等[1]研究表明,65%的急性心肌梗死患者,其發(fā)病前的冠脈造影提示冠狀動(dòng)脈病變僅為中等程度的狹窄。臨床中也發(fā)現(xiàn)一些心絞痛患者并未見冠脈明顯狹窄,但出現(xiàn)了心肌供血不足的輔助檢查證據(jù),可見冠脈臨界病變作為冠心病的一個(gè)特殊階段,與冠脈嚴(yán)重狹窄病變有著相同的生理、病理過程,是一個(gè)量變積累的過程,目前傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為不穩(wěn)定斑塊為這一過程的主要病理變化,但從微觀來說冠脈的微循環(huán)系統(tǒng)、心肌細(xì)胞的供血供氧,以及冠脈的血流和壓力勢(shì)必也會(huì)受到影響。對(duì)于臨界病變冠脈斑塊的文獻(xiàn)以往很多,本文不再累述,現(xiàn)從冠脈臨界病變的血液循環(huán)、心肌供血、血流動(dòng)力學(xué)方面進(jìn)行總結(jié)。

1 冠脈臨界病變引起冠脈微循環(huán)障礙導(dǎo)致心肌供血不足

1.1 冠狀動(dòng)脈的微循環(huán)系統(tǒng)難以在冠脈造影術(shù)中顯影 冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)的近端部分是心外膜下冠狀動(dòng)脈,為粥樣硬化性狹窄病變的好發(fā)部位,冠脈造影可以清晰地顯影這些冠脈,但冠脈還有一個(gè)微循環(huán)系統(tǒng)[2],包括微動(dòng)脈、毛細(xì)血管和微靜脈,是心肌組織細(xì)胞進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)和氧氣交換的部位,在冠脈造影術(shù)中不能被顯影?；A(chǔ)狀態(tài)下,成人左心室約8%的重量為微循環(huán)內(nèi)的血液,而其中的90%在毛細(xì)血管內(nèi),被定義為心肌血容量,代表心肌供血的基本情況。當(dāng)冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)狹窄,或微循環(huán)系統(tǒng)的血管痙攣或閉塞,那么心肌血容量將減少,心肌供血也將受到影響,但此時(shí)冠脈造影只能顯示心外膜下較大的冠脈管腔狹窄程度,不能反映冠狀動(dòng)脈的彌漫性病變、狹窄范圍、絕對(duì)橫截面面積以及斑塊的性質(zhì)和類型,也不能了解冠狀動(dòng)脈血流量、血流儲(chǔ)備,而且不能看到冠脈微血管情況,更不能直接顯示各級(jí)血管血容量變化和心肌血容量變化。但就動(dòng)、靜脈和毛細(xì)血管而言,無論哪一個(gè)環(huán)節(jié)的功能狀態(tài)異常,都會(huì)直接影響整個(gè)冠脈循環(huán)系統(tǒng),進(jìn)而影響心臟結(jié)構(gòu)、功能和代謝,推動(dòng)疾病的發(fā)生、發(fā)展,甚至出現(xiàn)不良預(yù)后。

1.2 微循環(huán)障礙影響心肌供血 從死于心肌梗死患者的病理解剖發(fā)現(xiàn),50%死亡患者梗死冠脈直徑狹窄＜50%[3],所以這些似乎難以用冠脈造影結(jié)果解釋。有研究認(rèn)為是由于冠狀動(dòng)脈痙攣,引起血栓或不穩(wěn)定斑塊脫落而堵塞了微循環(huán)系統(tǒng),也有研究認(rèn)為無血栓情況下,冠脈痙攣導(dǎo)致冠脈突然閉塞、心肌供血中斷而壞死。那么什么原因引起了冠狀動(dòng)脈痙攣呢?其實(shí)冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)對(duì)血管、血流和壓力具有一整套微細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制,當(dāng)冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)管壁的不規(guī)則或斑塊,引起冠脈管腔直徑狹窄,冠脈內(nèi)的血流首先會(huì)發(fā)生改變,出現(xiàn)湍流、渦流等血流變化,對(duì)血管壁壓力會(huì)增大,當(dāng)氧耗增加時(shí),心肌代謝產(chǎn)物釋放,冠狀小動(dòng)脈和微動(dòng)脈出現(xiàn)擴(kuò)張,甚至可以觸發(fā)較大的前微動(dòng)脈和傳導(dǎo)動(dòng)脈這些血流依賴性血管擴(kuò)張[4]以緩解血管內(nèi)壓力,同時(shí)冠脈也會(huì)出現(xiàn)輕微擴(kuò)張,這就可以解釋臨床上疑診為冠心病患者有10%～15%不能通過冠狀動(dòng)脈造影識(shí)別出來,而血管內(nèi)超聲卻能在冠狀動(dòng)脈造影上看似正常的部位檢出粥樣硬化病變現(xiàn)象。此時(shí)處于冠狀動(dòng)脈管壁輕中度狹窄期,因?yàn)橥ㄟ^微血管擴(kuò)張的自身調(diào)節(jié)減少了小動(dòng)脈阻力而抵消了冠脈微循環(huán)總阻力的增加,所以此時(shí)尚未見心肌灌注的影響,但如果狹窄持續(xù)存在,或者狹窄逐漸加重,冠脈和微循環(huán)血管持續(xù)處于擴(kuò)張狀態(tài),管壁平滑肌和上皮細(xì)胞持續(xù)被牽拉,可能釋放一些縮血管物質(zhì),導(dǎo)致冠脈突然收縮,引發(fā)冠脈痙攣,就可能發(fā)作急性冠脈綜合征。冠狀動(dòng)脈狹窄引起的微循環(huán)血管長(zhǎng)期擴(kuò)張一方面造成血管痙攣,另一方面由于內(nèi)皮細(xì)胞長(zhǎng)期牽拉,血管內(nèi)皮變得腫脹繼而被破壞,會(huì)釋放出炎性物質(zhì)和促凝血物質(zhì)等,形成微血栓而堵塞毛細(xì)血管,最終造成微循環(huán)障礙,這可能是一種“心肌微梗死”。對(duì)以往缺血性心臟病死亡患者進(jìn)行大量尸檢[5,6],結(jié)果在一部分急性冠脈綜合征患者,甚至穩(wěn)定型心絞痛患者的心肌內(nèi)發(fā)現(xiàn)了微栓子的存在,這種微血栓主要存在于冠狀動(dòng)脈分支的遠(yuǎn)端,這個(gè)結(jié)果充分證明了微血栓是冠脈微循環(huán)障礙的重要原因之一。心肌細(xì)胞直接與冠脈微循環(huán)進(jìn)行物質(zhì)、氣體交換,是維持心臟結(jié)構(gòu)、功能的關(guān)鍵因素。冠脈臨界病變引起微循環(huán)障礙,將直接影響心肌功能,因此可能參與心肌重構(gòu)[7]。冠脈微循環(huán)障礙在心肌重構(gòu)中的地位及作用,推斷冠脈毛細(xì)血管痙攣、毛細(xì)血管管腔閉塞、微血栓等微循環(huán)障礙嚴(yán)重影響了心肌局部供血供氧,導(dǎo)致心肌一系列變化而形成心肌重構(gòu)[8,9]。有研究表明,微循環(huán)功能障礙是心源性死亡和聯(lián)合事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[10],多種與冠心病發(fā)病密切相關(guān)的危險(xiǎn)因素均可以造成微循環(huán)的障礙,而心肌微循環(huán)障礙直接導(dǎo)致心肌微梗死更應(yīng)該是臨床高度重視的問題[11]。

雖然現(xiàn)在并沒有直接的證據(jù)表明冠脈輕中度狹窄會(huì)引起微血栓,但冠脈輕中度狹窄與冠心病有共同的病理基礎(chǔ)。1978年,Frink等[12]率先在既往無心臟病史而猝死的6例尸檢中發(fā)現(xiàn)了遠(yuǎn)端栓塞,此后,陸續(xù)有關(guān)于尸檢發(fā)現(xiàn)冠脈微栓塞的報(bào)道[13],提示微循環(huán)栓塞可能存在于冠心病的任何過程,其造成的心肌缺血、再灌注障礙或心肌重構(gòu)是不容忽視的方面,部分患者會(huì)因此發(fā)生嚴(yán)重的心血管事件。Diver等[14]為了研究冠脈無嚴(yán)重狹窄者的心絞痛,納入391例心梗后溶栓患者,1/3無主要冠脈狹窄的患者顯示造影缺損,提示冠脈微循環(huán)障礙,因此高度關(guān)注和早期發(fā)現(xiàn)微血栓形成導(dǎo)致的冠脈微循環(huán)障礙,對(duì)改善冠心病患者預(yù)后,降低病死率有著重要的現(xiàn)實(shí)意義。

2 冠脈臨界病變的血管狹窄引起心肌供血不足

如果冠狀動(dòng)脈不能滿足心肌的需氧量,即發(fā)生缺血性心臟病。當(dāng)表現(xiàn)為心肌缺血時(shí),一般冠狀動(dòng)脈病變對(duì)心肌的不良影響已先存在多年。冠脈從動(dòng)脈硬化、臨界病變,到嚴(yán)重狹窄、梗死,也是經(jīng)歷了相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間,盡管在嚴(yán)重狹窄之前,通過心臟的自身調(diào)整,供應(yīng)心肌的總血流量不一定很明顯地降低,但如前所述,因?yàn)槲⒀h(huán)的障礙和血流儲(chǔ)備的降低,所以不可避免會(huì)出現(xiàn)心肌供血的減少[15]。

約90%心絞痛是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的,但狹窄需要達(dá)何等程度,才會(huì)產(chǎn)生癥狀,頗為不一。一般地,如果基礎(chǔ)狀態(tài)下即表現(xiàn)為血流量減少者,那么至少有一條血管阻塞度已達(dá)到80%以上,但運(yùn)動(dòng)時(shí)冠脈的血流量受限,可能狹窄只要50%即能出現(xiàn),所以某些長(zhǎng)期患有高血壓并伴有心絞痛患者,盡管冠脈造影未見嚴(yán)重冠脈狹窄,但常伴有冠狀動(dòng)脈儲(chǔ)備功能減低和小冠脈血管阻力增高,從而引起心肌缺血。心肌缺血是否發(fā)生,決定于動(dòng)脈狹窄的部位和輕重,側(cè)支循環(huán)有無,以及心肌需氧量等。目前評(píng)價(jià)心肌缺血的無創(chuàng)檢查方法是活動(dòng)平板運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)和心肌灌注顯像[16,17]。應(yīng)紅[18]通過核素心肌灌注顯像對(duì)比CAG研究冠心病的危險(xiǎn)分層,發(fā)現(xiàn)管腔狹窄達(dá)一定程度(＞51%～75%)時(shí)即可引起心肌缺血缺氧。隨著血管內(nèi)超聲(IVUS)技術(shù)的運(yùn)用,FFR也應(yīng)用到臨界病變患者心肌缺血的評(píng)價(jià)中,如Masayuki等[19]對(duì)46例左前降支中度狹窄的患者評(píng)估主動(dòng)脈壓、左心室壓、冠脈狹窄遠(yuǎn)端壓力、CFR和FFR,認(rèn)為FFR和CFR的臨界值分別取0.75和2.0,得出敏感度分別為83.8%和88.2%,特異度分別為100%和95%。

3 冠脈臨界病變的側(cè)支循環(huán)開放和血流儲(chǔ)備是影響心肌供血的關(guān)鍵

3.1 側(cè)支循環(huán)代償性開放增加了冠脈臨界狹窄的心肌供血在靜息狀態(tài)下,只有當(dāng)狹窄＞80%時(shí),冠脈血流量才開始下降,流量的變化才能反映病變血管的狹窄程度[20],這就可以解釋臨床上有相當(dāng)一部分臨界病變的患者始終未出現(xiàn)心肌缺血改變的原因,但從一般情況看,臨界病變患者的心肌供血情況還是要取決于側(cè)支開放程度和心肌血流的儲(chǔ)備情況。冠狀動(dòng)脈側(cè)支主要存在于心內(nèi)膜下,在不同的刺激作用下可以逐漸發(fā)生發(fā)展。對(duì)于冠脈狹窄病變,究竟狹窄到何種程度才會(huì)引起側(cè)支血管開放,并沒有確切的文獻(xiàn)報(bào)道。是否可以推斷,當(dāng)冠脈出現(xiàn)狹窄后,供應(yīng)區(qū)域的血流量減少,刺激側(cè)支血管開放,血流從無狹窄區(qū)流入狹窄區(qū),從而保證了輕中度狹窄時(shí)仍有穩(wěn)定的冠脈血流量?雖然這是心臟的一種保護(hù)性調(diào)節(jié)行為,但隨著血管狹窄的加重,冠狀動(dòng)脈竊血和心肌缺血不可避免。因?yàn)槿绻?yīng)側(cè)支的冠脈出現(xiàn)狹窄,其支配區(qū)域心肌的阻力降低,血流量隨之增加,會(huì)引起狹窄遠(yuǎn)端冠脈內(nèi)的壓力降低,因此流到側(cè)支血管的血流減少,使接受側(cè)支供血區(qū)域心肌的血流量降低,從而出現(xiàn)心肌缺血,同時(shí)供側(cè)支血管的一側(cè),由于本身供血后血流降低,所以供血側(cè)也會(huì)出現(xiàn)缺血?？梢姽诿}臨界病變的患者,即使總的冠脈血流量未出現(xiàn)明顯的變化,局部心肌卻已經(jīng)供血不足。與正常心肌相比,側(cè)支血流區(qū)域充盈出現(xiàn)延遲,依賴側(cè)支循環(huán)存活的心肌可能會(huì)因運(yùn)動(dòng)等原因誘發(fā)心肌缺血加重,從而產(chǎn)生較嚴(yán)重的后果,如心律失常、心肌局部功能喪失、心室壁張力增加等[21]。

3.2 冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備對(duì)于評(píng)價(jià)臨界病變和治療具有重要價(jià)值 冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(coronary flow reserve,CFR)是指冠狀動(dòng)脈最大程度擴(kuò)張時(shí)的血流量與靜息狀態(tài)下血流量的比值[22]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)血流的測(cè)定可以評(píng)價(jià)冠脈病變血流動(dòng)力學(xué)和生理功能,有助于進(jìn)一步了解狹窄病變對(duì)冠脈血流量和心肌功能的影響程度,以及患者的預(yù)后,使臨床醫(yī)生更客觀有效地處理冠脈病變。因CFR的測(cè)定受許多條件的限制,1996年P(guān)ijls等[23]提出了血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)(fractional flow reserve,FFR)的概念,即以狹窄存在時(shí)可獲得的最大血流與該冠脈不存在狹窄時(shí)預(yù)期可達(dá)到的正常最大血流值的分?jǐn)?shù)(或百分比)來表示。與CFR相比較,FFR最有應(yīng)用價(jià)值之處在于[24]“其可檢出多支血管病變中的罪犯血管和病變,既能用于單支病變,也能應(yīng)用于多支血管病變,當(dāng)投影重疊或造影位置不清楚時(shí)確定病變的位置,其不依賴于心率、血壓、心室收縮力等血流動(dòng)力學(xué)因素的變化”。目前對(duì)于冠脈狹窄的臨界病變,國(guó)內(nèi)外的焦點(diǎn)主要在是否需要介入治療,還是進(jìn)行藥物保守治療,因此,評(píng)價(jià)這兩種方法對(duì)患者預(yù)后的影響就成為關(guān)鍵,而測(cè)定CFR和FFR最重要的一個(gè)作用就是評(píng)價(jià)臨界病變是否需要介入治療,目前的研究主要集中在臨界點(diǎn)的確定。Ferrari等[25]的研究認(rèn)為對(duì)于CFR≥2.0的臨界病變患者推遲行PTCA是安全的,從而提示CFR可作為臨界病變患者危險(xiǎn)分層和明確冠狀動(dòng)脈狹窄血流動(dòng)力學(xué)受損程度的有價(jià)值指標(biāo)。但對(duì)于FFR的臨界點(diǎn)則存在分歧,目前一般認(rèn)為0.75是區(qū)分狹窄能否引起心肌缺血的界線值,如2001年Bech等[26]完成的一項(xiàng)根據(jù)FFR制定冠脈中等程度狹窄治療方案的前瞻性研究,認(rèn)為當(dāng)FFR＞0.7時(shí)的狹窄沒有臨床意義,即使實(shí)施介入治療,患者的癥狀及預(yù)后可能不會(huì)獲得明顯改善。繼續(xù)于Bech的研究,對(duì)這些臨界病變的患者又進(jìn)行了五年觀察,結(jié)果顯示FFR≥0.75的臨界病變患者延遲PCI后五年仍病情穩(wěn)定,相關(guān)的心臟性死亡或心肌梗死每年＜1%。但Courtis等[27]提出不同意見,認(rèn)為用0.75作為FFR臨界點(diǎn)決定中度冠脈狹窄的患者進(jìn)行血運(yùn)重建會(huì)有較高的嚴(yán)重心臟意外事件以及較高的心絞痛表現(xiàn),應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)FFR節(jié)點(diǎn)0.8代替0.75是否更合適。Pijls等[28]研究發(fā)現(xiàn),FFR＜0.75判斷缺血的特異性達(dá)100%,而敏感性只有88%,如采用FFR＜0.8為分界值,其判斷缺血的準(zhǔn)確性達(dá)90%以上。在最新發(fā)表的FAME研究中,主張心肌血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)值(FFRmyo)≤0.8則對(duì)病變進(jìn)行介入治療[29]?？傊?對(duì)冠脈造影臨界病變的患者是否行介入治療,目前還是需要根據(jù)患者心肌缺血癥狀及心肌核素灌注顯像心肌缺血的嚴(yán)重程度,并且血管內(nèi)超聲對(duì)斑塊性質(zhì)和結(jié)構(gòu)的判定、CFR及FFR對(duì)病變局部血流動(dòng)力學(xué)障礙的評(píng)價(jià)來綜合判定。綜上所述,冠脈臨界病變雖然不像冠脈重度狹窄那樣有引起心臟不良事件的較高發(fā)生率,但由于它是重度狹窄的發(fā)展必經(jīng)階段,因此也會(huì)對(duì)血管壁、血流動(dòng)力學(xué)、心肌產(chǎn)生慢性的長(zhǎng)期影響。在臨床上逆轉(zhuǎn)或減緩臨界病變對(duì)血管、血流和心肌損害,將對(duì)恢復(fù)心臟功能,減少心肌梗死、猝死等心臟不良事件具有重要意義。

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