新型HMG-CoA還原酶抑制劑匹伐他汀治療高脂血癥研究進展

王 偉,謝淑紅,馬力遠

他汀類藥物作為3-羥-3甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,可以有效預防心腦血管疾病的發(fā)生。它對糖尿病、冠心病、血脂障礙和高膽固醇血癥病人的心血管都有良好的保護作用,可以預防心肌梗死、中風和外周動脈栓塞等的發(fā)生[1-3]。目前臨床廣泛應用的他汀類藥物主要有3代,分別是第一代的洛伐他汀(lovastatin)[4]、普伐他汀(pravastatin)[5]和辛伐他汀(simvastatin)[6],第二代的氟伐他汀(fluvastatin)[7]和第三代的西立伐他汀(cerivastatin)[8]、阿托伐他汀(atorvastatin)[9]等。而匹伐他汀(pitavastatin,商品名:Livalo,Kowa Pharmaceuticals America)是HMG-CoA還原酶抑制劑家族的新成員,它首先被日本的Nissan Chemical Industries發(fā)現(xiàn),進一步由Kowa Pharmaceuticals Tokyo Japan研發(fā)并于2003年在日本上市,用于治療高膽固醇血癥。接著經(jīng)過一系列與其他他汀類藥物臨床安全性有效性比較實驗研究后,在2009年被FDA批準在美國上市,用于治療原發(fā)性高脂血癥和混合性高脂血癥,因其良好的降膽固醇作用被稱為“超級他汀類藥物”。它能顯著降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、三酰甘油(TG)和增加高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平,藥代動力學良好,具有肝細胞選擇性,不經(jīng)細胞色素P450(CYP)3A4代謝,而是經(jīng)CYP2C9代謝,減少了可能的藥物間相互作用,毒性低,安全性好。現(xiàn)就匹伐他汀治療高脂血癥研究進展作一綜述。

1 藥理學研究

匹伐他汀化學名:(3R,5S,6E)-7-2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-3,5-二羥基庚-6-烯酸,是一種全新合成的和低親脂性的HMG-CoA還原酶抑制劑,通過去甲基甲羥戊酸部分側(cè)鏈的取代基,即4-氟苯基和環(huán)丙基取代常用的異丙基,選擇性和競爭性抑制HMG-CoA還原酶發(fā)揮降脂作用[10]。國外研究者在體外以人肝母細胞瘤細胞為模型進行實驗,結(jié)果匹伐他汀可以顯著降低細胞內(nèi)膽固醇脂水平并抑制膽固醇脂的合成[11]。進一步的實驗還表明匹伐他汀可以顯著增強LDL受體表達,增加LDL結(jié)合受體的數(shù)量;與辛伐他汀和阿托伐他汀相比,匹伐他汀還可以更好的誘導LDL受體mRNA表達[12,13]。其他一些體內(nèi)外實驗則顯示匹伐他汀在預防心腦血管疾病方面具有多重功效,包括通過抑制血栓素合成延緩動脈粥樣硬化進程,抑制由血管緊張素Ⅱ誘導的血管平滑肌細胞的遷移增殖和穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊等作用[14,15]。匹伐他汀對HMG-CoA還原酶活性的半數(shù)抑制濃度約為7 nmol/L,這與羅蘇伐他汀抑制強度相當,并顯著高于普伐他汀和辛伐他汀[15,16]。匹伐他汀口服1 h后血藥濃度可達峰值,絕對生物利用度是51%。與其他他汀類藥物不同,其血漿蛋白結(jié)合率超過96%,特異性分布于肝臟,主要經(jīng)CYP2C9代謝,且不抑制CYP2C9活性,半衰期可達12 h,主要通過膽汁經(jīng)腸道排出體外,排泄率接近100%[16]。

2 臨床研究

2.1 概述 在一系列臨床研究中,匹伐他汀選擇以其他他汀類藥物為藥效學比較對象,前期針對不同類型的心腦血管病病人進行了大量的臨床藥效學比較性研究。包括匹伐他汀和阿托伐他汀減緩急性冠脈綜合征病人冠狀動脈粥樣硬化藥效學比較研究[17];匹伐他汀和阿托伐他汀降脂以減低急性冠脈綜合征病人纖維脂肪形成和斑塊體積藥效學比較性研究[1];匹伐他汀和阿托伐他汀改善2型糖尿病相關冠心病危險因子的藥效學比較研究等。以上研究結(jié)果顯示匹伐他汀在治療和改善冠心病、高膽固醇血癥、血脂障礙和糖尿病病人的心血管方面都有良好的作用。與其他他汀類藥物相比,用量小,且副反應少。

2.2 與阿托伐他汀臨床藥效比較的研究 在臨床Ⅲ期的隨機、多中心、雙盲、雙模擬試驗中,有817例原發(fā)性高脂血癥或混合性血脂障礙患者入選來評價他汀類藥物的療效。經(jīng)過6周～8周的清除期后,病人被隨機分為不同劑量的匹伐他汀組和阿托伐他汀組。經(jīng)過12周治療后,2 mg匹伐他汀組和10 mg阿托伐他汀組在降低病人LDL-C的平均療效差異為0%;4 mg匹伐他汀組和20 mg阿托伐他汀組平均療效差異則為1%。2 mg匹伐他汀組和 10 mg阿托伐他汀組在改善 ApoB、TC、TG和HDL-C的平均療效差異分別為1%、0%、4%和1%;4 mg匹伐他汀組和20 mg阿托伐他汀組在改善 ApoB、TC、TG和 HDL-C的平均療效差異分別為 1%、1%、3%和3%。上述試驗說明,匹伐他汀與第三代他汀類藥物阿托伐他汀在降低和改善血脂異常時療效相近,同時劑量可以較后者低5倍,同時對HDL-C的改善優(yōu)于后者。

2.3 與辛伐他汀臨床藥效比較的研究 在另外一個臨床Ⅲ期匹伐他汀和辛伐他汀藥效學比較試驗中,有843例原發(fā)性高脂血癥或血脂障礙病人入選評價。經(jīng)過6周～8周清除期和不同劑量他汀類藥物12周治療后,2 mg匹伐他汀組和20 mg辛伐他汀組,4 mg匹伐他汀組和40 mg辛伐他汀組在降低患者LDL-C的平均療效差異為4%、1%;2mg匹伐他汀組和20mg辛伐他汀組在改善ApoB、TC、TG和 HDL-C的平均療效差異分別為3%、3%、0%和0%;4 mg匹伐他汀組和40 mg辛伐他汀組在改善 ApoB、TC、TG和 HDL-C的平均療效差異均為 1%。上述試驗表明,匹伐他汀與第一代他汀類藥物辛伐他汀在降低和改善血脂異常時療效相近,同時劑量可以較后者低10倍,同時對 ApoB、TC、TG的改善優(yōu)于后者。

2.4 與普伐他汀臨床藥效比較的研究 在第3個臨床Ⅲ期匹伐他汀和普伐他汀藥效學比較試驗中,有240例原發(fā)性高脂血癥病人入選評價。經(jīng)過4周的清除期,老年病人被隨機分為10 mg普伐他汀組和1 mg匹伐他汀組,給藥時間為12周。結(jié)果普伐他汀組 LDL-C值比給藥前降低約18.4%,目標有效率約36%;TC值降低約14%,有效率約36%。而匹伐他汀組LDL-C值則比給藥前降低約37.6%,有效率約為75.0%;TC值降低約28.2%,有效率約72%。實驗結(jié)果表明在治療原發(fā)性高脂血癥病人時,匹伐他汀降LDL-C和TC的療效明顯好于普伐他汀組(P＜0.05)。另外匹伐他汀在降低病人ApoB和TG水平方面也顯著優(yōu)于普伐他汀[18]。

2.5 主要不良反應 在上述臨床試驗中,病人對匹伐他汀的耐受性良好,在1 mg,2 mg和4 mg劑量時都具有較好的安全耐受性,更高劑量時則耐受性減弱。匹伐他汀組較對照組不良反應發(fā)生率高約2%,臨床癥狀主要包括背痛、便秘、腹瀉、肌痛和骨端痛等,實驗室檢測異常主要包括肌酸磷酸激酶水平、轉(zhuǎn)氨酶水平、堿性磷酸酶水平、膽紅素和血糖水平出現(xiàn)升高[11]。其他的不良反應還包括關節(jié)痛、頭痛、流感和鼻咽炎等。

2.6 藥物相互作用 由于匹伐他汀不是CYP3A4的底物,所以它出現(xiàn)藥物相互作用的幾率較其他他汀類藥物顯著降低,安全性顯著增加。但是特定的細胞色素抑制劑如環(huán)孢霉素A、紅霉素和伊曲康唑等可以增加匹伐他汀血漿濃度。其中同時服用環(huán)孢霉素A和匹伐他汀時,后者的血漿濃度顯著增加到正常的4～6倍。基于以上原因在治療高脂血癥時匹伐他汀應避免與上述藥物合用[19]。

3 小結(jié)與展望

匹伐他汀是他汀類家族的最新成員,在較低劑量時(1 mg～2mg),它的降脂療效與其他他汀類藥物如阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀(10 mg～20 mg)相當[20]。與其他他汀類藥物相比,匹伐他汀不經(jīng)過明顯的肝臟CYP450系統(tǒng)代謝,這最大限度地降低了可能的藥物相互作用,減少了副反應。鑒于其良好的藥效學和藥代動力學特征,匹伐他汀將成為治療高脂血癥的另一個好的選擇。目前匹伐他汀在全球的多中心臨床試驗仍在進行中,這些都將為其更好、更廣泛的治療高脂血癥相關疾病提供良好的基礎和保障。

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