疫苗藥物經(jīng)濟學(xué)評價中有關(guān)成本和效果的測算方法探討

劉彩念 余 正 唐守勝

一、引言

隨著醫(yī)療費用的增加，世界各國衛(wèi)生預(yù)算壓力不斷加大，因而以合理利用有限資源為目的的藥物經(jīng)濟學(xué)研究開始受到關(guān)注[1，2]。從1993年開始，澳大利亞要求企業(yè)在申請藥物進入補償目錄時必須提供成本-效果數(shù)據(jù)，之后許多國家開始效仿澳大利亞[3]，到目前為止已經(jīng)有32個國家制定了藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南。在過去的二十幾年里，藥物經(jīng)濟學(xué)得到了快速的發(fā)展，然而經(jīng)濟學(xué)評價在疫苗領(lǐng)域的應(yīng)用發(fā)展卻相對緩慢。在我國，對疫苗經(jīng)濟學(xué)評價的研究僅有較少報道。

疫苗是世界范圍內(nèi)應(yīng)用最廣且最有效的預(yù)防疾病的手段。自20世紀(jì)初，在兒童和高危人群中廣泛接種疫苗，有效控制了傳染性疾病的傳播。由于接種疫苗的費用一般由政府承擔(dān)，而且在國家衛(wèi)生預(yù)算中占據(jù)了較大比重，因此將一個新疫苗納入國家免疫計劃時對其進行經(jīng)濟學(xué)評價顯得尤為重要[4]。疫苗具有區(qū)別于一般治療性藥物的特性，比如外部效應(yīng)，疫苗保護率、作用時間的不確定性等等，因此對疫苗進行經(jīng)濟學(xué)評價的方法應(yīng)當(dāng)有所不同。本文主要介紹測算疫苗接種成本和接種效果的方法，以及世界各國對疫苗貼現(xiàn)的辦法，并提出了筆者的一些觀點。

二、疫苗接種成本的測算

經(jīng)濟學(xué)評價的實質(zhì)是計算干預(yù)措施的投入產(chǎn)出比，然后與對照組比較，從而得到該措施經(jīng)濟與否的結(jié)論。在評價新型疫苗時，其對照組為當(dāng)前使用的疫苗；若當(dāng)前沒有類似的疫苗或評價當(dāng)前使用的疫苗時，對照組可以選擇不接種疫苗，即計算不接種疫苗而增加的疾病治療成本。

對疫苗進行經(jīng)濟學(xué)評價需要計算免疫項目的成本和預(yù)防的效果。免疫項目的成本包括直接成本和間接成本。直接成本包括購買疫苗、疫苗管理、接種人員工資、接種疫苗往返交通費等疫苗接種過程中所消耗的人力和物力；直接成本直接以貨幣單位表示，比較容易確定，而占比重較大的間接成本相對復(fù)雜，很難確定。此外，將一個新型疫苗納入國家免疫計劃時，還需要考慮運輸、存儲、接種等環(huán)節(jié)成本的增加，即邊際成本。下面主要討論疫苗接種的間接成本和邊際成本的測算。

（一）間接成本

間接成本是指與病人生活有關(guān)的所有經(jīng)濟損失[5]。它主要包括：（1）病人因殘疾而損失的收入；（2）家人提供家庭護理的成本；（3）家人因在家里照顧病人而損失的收入；（4）因干預(yù)措施引起其他疾病所導(dǎo)致的損失，如不良反應(yīng)導(dǎo)致的損失等[6]。

研究角度和時間范圍不同所涉及的間接成本往往不同，因此在進行經(jīng)濟學(xué)評價前要明確闡述研究的角度和時間范圍。一般建議采用社會角度[7,8]，因為這樣可以考慮所有的投入和產(chǎn)出，而不論由誰為此支付成本和從中獲得收益。

與治療性干預(yù)措施相比，疫苗的間接成本對免疫項目評估的影響更大，特別是用于預(yù)防較少發(fā)生但非常嚴(yán)重疾病的疫苗。因為這類病人需要家人照顧的時間長，損失的勞動收入高。是否考慮間接成本對決策有直接影響，比如新生兒接種水痘的問題，一方面從醫(yī)療付費者的角度看，接種水痘是不具有成本-效果的；而另一方面由于避免了家人照顧患兒的時間損失，從社會角度看接種水痘疫苗具有客觀的凈效益[9]。

目前計算間接成本的主要方法有人力資本法、意愿支付法和摩擦成本法（friction cost）。其中，摩擦成本法還考慮失業(yè)和其他現(xiàn)實的問題，假設(shè)有一個摩擦期，雇員由于生病而曠工的時間在摩擦期之內(nèi)的可以計為勞動力損失；在摩擦期過后，如果這個雇員還不能正常上班，他就會失去這份工作，那么不存在勞動力損失。這種方法計算的結(jié)果會比人力資本法小，但是它能更好地反映疾病對經(jīng)濟的影響。

（二）邊際成本

進行疫苗經(jīng)濟學(xué)評價的主要目的之一是確定是否將新疫苗納入國家免疫規(guī)劃。我國1978年開始實行計劃免疫，目前已經(jīng)建立了比較完善的疫苗使用管理、冷鏈管理等預(yù)防接種管理系統(tǒng)。新增疫苗可以利用現(xiàn)有的設(shè)備、人員及管理系統(tǒng)。因此在考慮是否將新型疫苗納入免疫規(guī)劃時，要分析新增疫苗所增加的成本，即邊際成本。邊際成本的大小往往與新增疫苗以及其與已有預(yù)防接種管理系統(tǒng)吻合的程度有關(guān)，如是否需要增加新的管理措施，是否需要在接種前進行甄選，是否需要不同的運輸和存儲條件等因素；假如吻合程度較高，固定成本變化比較小，甚至可以忽略，那么邊際成本主要是可變成本（如接種時間、購買疫苗成本）。Ha11及其同事[10]分析了岡比亞的免疫項目，發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)有的計劃免疫項目（包含麻疹、水痘、卡介苗、百日咳、白喉、破傷風(fēng)）中增加乙肝疫苗，增加的成本有94%是經(jīng)常性費用（recurrent cost），其中87%為購買乙肝疫苗的成本。不過，有些疫苗需要特殊的運輸和儲藏要求，非經(jīng)常性費用可能比較高。因此在一些評估中需要把所研究的疫苗和原有系統(tǒng)中相關(guān)的成本區(qū)分開來是比較困難的。

三、接種疫苗健康產(chǎn)出的測算

疫苗的效果是指健康結(jié)果，一般指減少發(fā)病率、患病率、死亡人數(shù)、感染率，增加期望壽命、健康期望壽命[經(jīng)傷殘校正后的期望壽命即傷殘調(diào)整生命年（disabi1ity adjusted 1ife years，DALYs）]，以及延長生命年（years of 1ife saved）或者增加的生命質(zhì)量（qua1ity of 1ife）[11]。疫苗的效果與疫苗本身的功效、傳染病的傳染力、人口的健康狀況等因素有關(guān)。疫苗具有較強的外部效應(yīng)，評價其效果時研究對象不只是個體，而是研究一個社區(qū)、區(qū)域甚至整個國家的人群。因此評價疫苗效果時常常需要采用流行病學(xué)模型。疫苗經(jīng)濟學(xué)評價的對照常為相應(yīng)疾病的治療，將發(fā)病率、死亡率、感染率等自然指標(biāo)的變化作為效果指標(biāo)，有助于將接種疫苗的效果與治療疾病的效果進行比較。

（一）選擇合理的流行病學(xué)模型

經(jīng)濟學(xué)評價數(shù)據(jù)一般來源于臨床試驗，可以和臨床試驗一起進行，但是臨床試驗存在樣本量少、研究時間短等缺陷。而疫苗經(jīng)濟學(xué)評價需要研究的人數(shù)比較多，研究的時間也長，臨床試驗難以為疫苗的經(jīng)濟學(xué)評價提供足夠的信息，所以疫苗的經(jīng)濟學(xué)評價主要使用模型研究。

選用流行病學(xué)模型必須考慮兩個因素：傳染 力（force of infection） 和 群 體 免 疫（herd immunity）。傳染力是指易感人群在單位時間里被感染的風(fēng)險[6]，是對疫苗進行模型經(jīng)濟學(xué)評估最重要的因素。群體免疫指在大多數(shù)人接種疫苗的環(huán)境中，沒有接種疫苗的人獲得的間接保護[12]，即外部經(jīng)濟。疫苗的保護效果與接種疫苗的人數(shù)有關(guān)，如果在一個人群中接種的人數(shù)較少，那么疫苗只提供很小的保護，易感人群被感染的風(fēng)險即傳染力很大；此時可以通過提高疫苗覆蓋率來加強疫苗的保護效果，一旦獲得群體性免疫，接種疫苗將明顯地降低感染率。

流行病學(xué)模型有動態(tài)模型和靜態(tài)模型。在動態(tài)模型中傳染力隨時間改變，當(dāng)隊列人群接種疫苗后，易感染人群的比例會下降，從而傳染力也會下降。靜態(tài)模型中傳染力保持不變，其模型參數(shù)只和年齡有關(guān)而與時間無關(guān)，此模型經(jīng)常用于計算單一年齡段的成本和效果。

靜態(tài)模型適用的范圍主要包括：接種者不是傳播病原體的人群；接種的人數(shù)比例較小，比如給進入疾病高流行地區(qū)的旅游者接種甲肝疫苗，給老年人接種流感疫苗和肺炎疫苗，給入學(xué)前兒童和醫(yī)療工作者接種水痘疫苗，給不產(chǎn)生群體性免疫的人群接種的疫苗（如破傷風(fēng)和狂犬病疫苗）。大多數(shù)經(jīng)濟學(xué)評價都應(yīng)用靜態(tài)模型。

靜態(tài)模型相對比較簡單，但是某些疫苗卻不適合用靜態(tài)模型，而必須選用動態(tài)模型。如在分析針對病毒傳播者的疫苗時，這些病毒攜帶者對病毒的傳播作用與其不成比例，在一個有限的人群中接種疫苗能夠明顯降低病毒傳播疾病的流行。而靜態(tài)模型就不能描述這些作用。不適合用靜態(tài)模型的疫苗包括針對通過血液傳播和性傳播的疾病，如艾滋病和乙肝。

在某些情況下很難建立合適的模型，那么可以利用歷年疾病報告資料和免疫監(jiān)測數(shù)據(jù)，比較免疫政策變化前后疾病負(fù)擔(dān)的變化，計算得到新的免疫政策的效果。目前我國公開發(fā)表的文獻中很大一部分使用了這種評價方法[13,14,15]。使用這種方法也存在一些缺陷，即很難確定成本對降低疾病負(fù)擔(dān)的貢獻，比如在將乙肝疫苗列入計劃免疫之后乙肝發(fā)病率下降了，增加的乙肝疫苗對于發(fā)病率下降的作用到底有多大卻很難確定，因為導(dǎo)致發(fā)病率下降可能還存在其他因素。

（二）疫苗的期望效用

1.應(yīng)用避免死亡獲得的生命年計算

以基于經(jīng)驗數(shù)據(jù)得到的病死率構(gòu)建模型，然后用這個模型估計死亡的人數(shù)及其年齡；再應(yīng)用不同年齡的期望壽命和有關(guān)死亡的數(shù)據(jù)計算損失的生命年。這一前提是必須知道不同年齡的期望壽命。一方面，有些人由于健康狀況比較差，患嚴(yán)重疾病并死亡的風(fēng)險更高，死于這些疾病的人往往是那些健康狀況低于平均值的人，因而他們的期望壽命應(yīng)該低于平均值。如果不考慮患特定疾病的人的期望壽命，就會高估免疫項目的收益。另一方面，我們應(yīng)用現(xiàn)在的死亡數(shù)據(jù)推算未來的期望壽命，而期望壽命是隨時間增長的，那么估算未來較長時間內(nèi)的期望壽命可能就不準(zhǔn)確。因此就這一點，對具有長期效果的干預(yù)措施的收益就可能存在低估。解決的辦法可以是給現(xiàn)在估計的期望壽命加一個成長系數(shù)。

2.應(yīng)用獲得的質(zhì)量調(diào)整生命年(QALYs)計算

應(yīng)用QALYs是同時考慮患病和死亡的廣泛應(yīng)用的測量健康產(chǎn)出的方法。干預(yù)措施對生命質(zhì)量的改變可以表示為：

△QALY=L△q+q△L

其中：L代表生命年，q代表生命質(zhì)量，△q代表變化的生命質(zhì)量，△L代表變化的生命年。

公式右端的第一部分是假如沒有干預(yù)措施而能存活的時間內(nèi)所提高的生命質(zhì)量（△q），即單純的提高生命質(zhì)量的部分；第二部分是指由干預(yù)措施延長生命（△L）所獲得的生命質(zhì)量，這部分只與避免死亡的干預(yù)措施有關(guān)。有些干預(yù)措施只能提高生命質(zhì)量而不能避免死亡（拯救生命），這主要由第一部分表示；有些干預(yù)措施只能延長生命，不能提高生命質(zhì)量，這由第二部分表示。大多數(shù)疫苗屬于后者，許多感染疾病的兒童染病后在相當(dāng)短的時間內(nèi)要么恢復(fù)，要么死亡，預(yù)防這類傳染病的疫苗的效益主要來自于延長生命。

3.其他收益

在某些情況下，QALYs或其他健康狀態(tài)的測量不能夠包含疫苗的所有收益，成本-效果分析和成本-效用分析可能并未充分提供最優(yōu)選擇（Priority setting）的信息。接種疫苗降低了患病的風(fēng)險，減少了患者及家屬對患病的擔(dān)心。例如，接種水痘疫苗可減少對水痘周期性爆發(fā)的擔(dān)心。在應(yīng)用成本-效果分析時，可以用貨幣單位衡量健康獲得值，但是對于給患者及其家屬帶來的心理變化卻很難用一般的測量效果的方法測算。意愿支付法是目前常用于測量這部分健康產(chǎn)出的方法。

四、貼現(xiàn)

貼現(xiàn)就是計算未來產(chǎn)生的成本和效果的現(xiàn)在價值，是人們對時間的偏好。未來事件離現(xiàn)在越遠，現(xiàn)值越低，對現(xiàn)在的決策影響越小。貼現(xiàn)被應(yīng)用于財務(wù)分析中，用來計算不同時間點的成本和貨幣收入。在衛(wèi)生領(lǐng)域中，應(yīng)用貼現(xiàn)可以對發(fā)生在不同時間點的投入和產(chǎn)出進行比較。不同的干預(yù)措施其成本和健康產(chǎn)出的時間點有明顯的差異。一些干預(yù)措施可能立即付清成本并使得健康狀況快速好轉(zhuǎn)；另一些干預(yù)項目可能在幾年之后才能提高健康水平或者降低患病風(fēng)險。例如使用治療性藥物疾病很快就好轉(zhuǎn)，投入的成本得到相應(yīng)的回報；相反，許多免疫項目尤其是兒童疫苗，大多數(shù)成本的發(fā)生在項目的開始階段，而健康產(chǎn)出則在未來的幾年甚至下一代。對于后一種情況，我們可以應(yīng)用貼現(xiàn)的方法對這類項目進行分析。不過，目前在有關(guān)貼現(xiàn)的問題上還存在以下爭議：（1）對于成本和效果是否采用相同的貼現(xiàn)率？（2）如何對健康結(jié)果進行貼現(xiàn)？（3）貼現(xiàn)率是保持不變還是隨時間變化？

盡管對成本和效果進行貼現(xiàn)得到了學(xué)術(shù)界的普遍認(rèn)可，但是使用的貼現(xiàn)方法卻存在很大差異?！秺W地利藥物經(jīng)濟學(xué)評價指南》規(guī)定，采用5%的貼現(xiàn)率，再用3%和10%進行敏感性分析[16]。荷蘭規(guī)定，對于非貨幣單位的結(jié)果采用不同的貼現(xiàn)率，成本的貼現(xiàn)率為4%，效果的貼現(xiàn)為1.5%[17]。加拿大規(guī)定，成本和效果均使用5%的貼現(xiàn)率[18]。澳大利亞規(guī)定，對成本和效果均采用5%的貼現(xiàn)率，如果貼現(xiàn)對評價影響較大，則使用不同的貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)[19]。

有學(xué)者認(rèn)為健康結(jié)果的貼現(xiàn)應(yīng)該比成本低，因為未來收入會增加，衛(wèi)生干預(yù)的收益也會增加[21]。也有學(xué)者主張貼現(xiàn)應(yīng)該隨時間變化，原因是對比較近的未來，時間偏好會更強一些，而在時間較遠的將來，時間偏好會降低。Harvey C認(rèn)為對于實施干預(yù)以后很長時間才獲得效益的（比如HBV或者HPV疫苗），或者效益持續(xù)時間特別長的（比如小兒麻痹癥根除），應(yīng)該采用隨時間變化的貼現(xiàn)率（比如下降）[12]。但是有一些學(xué)者認(rèn)為，不應(yīng)該對健康結(jié)果進行貼現(xiàn)，因為那樣會存在雙重貼現(xiàn)，健康結(jié)果的測量如生命質(zhì)量年在計算時已經(jīng)考慮了時間偏好，特別在使用時間權(quán)衡法或者標(biāo)準(zhǔn)博弈法計算效用時[20]。

2007年，世界衛(wèi)生組織制定了《世界衛(wèi)生組織免疫接種計劃的經(jīng)濟學(xué)評價標(biāo)準(zhǔn)化指南》(WHO guide for standardization of economic Eva1uations of immunization programs）[7]，指南對于貼現(xiàn)率提出如下建議：（1）建議未來發(fā)生的成本和效果應(yīng)該首先用當(dāng)時本國的利率進行貼現(xiàn)，然后再應(yīng)用3%的貼現(xiàn)率貼現(xiàn)。（2）在發(fā)展中國家分別以0%、接近0%、5%和10%的貼現(xiàn)率進行貼現(xiàn)，以反映發(fā)展中國家較高的無風(fēng)險的資金成本。（3）在干預(yù)實施后較長時間才發(fā)揮作用的，或者作用持續(xù)的時間非常長的，可以使用變化的貼現(xiàn)方法（下降，或者緩慢減少）。前者如乙肝疫苗(HBV)、人乳頭瘤疫苗（HPV），后者如脊髓灰質(zhì)炎的消除。

五、討論

經(jīng)濟學(xué)評價首先在疫苗領(lǐng)域應(yīng)用，因此疫苗經(jīng)濟學(xué)評價的歷史比治療性干預(yù)措施的經(jīng)濟學(xué)評價還要久。但是疫苗自身存在的一些特性使其經(jīng)濟學(xué)評價復(fù)雜化，從而限制了其應(yīng)用。比如疫苗明顯的外部效應(yīng)，很難準(zhǔn)確地確定免疫給社會帶來的真正效益；由于疫苗的傳染力和群體免疫會隨時間而變化，這也使得準(zhǔn)確計算疫苗減少的病例數(shù)和死亡人數(shù)比較困難；疫苗的直接效果是減少發(fā)病率、死亡率，為了利于將疫苗經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果與其他干預(yù)的評價結(jié)果進行比較，疫苗的健康結(jié)果最好使用QALYs、DALYs等效用指標(biāo)。免疫效果常常在接種后比較長的時間才獲得，而對于健康產(chǎn)出如何貼現(xiàn)，目前世界上還沒有統(tǒng)一的意見。在當(dāng)前衛(wèi)生費用不斷增加，也不斷有新型、昂貴的疫苗被研制出來的情況下，準(zhǔn)確、可靠的經(jīng)濟學(xué)評價結(jié)果可以為衛(wèi)生決策部門提供有價值的參考。

雖然國內(nèi)許多學(xué)者也注意到了疫苗經(jīng)濟學(xué)評價的重要性，最近幾年有關(guān)疫苗經(jīng)濟學(xué)評價的研究報告不斷增多，然而與國外相比這方面的研究還很少，而且有些研究對疫苗的成本和效果缺乏系統(tǒng)的分析。我國是人口大國，每年疫苗的使用量很大，接種疫苗的費用也較高，在確定是否將某一疫苗推廣或者列入計劃免疫時，經(jīng)濟學(xué)評價將會成為科學(xué)合理決策的必不可少的參考依據(jù)。

[1] Drummond M.Cost-effectiveness guide1ine for reimbursement of pharmaceutica1s: is economic eva1uation ready for its enhanced status?[J].Hea1th Econ, 1992,(1):85-92

[2] Szucs TD.Cost-effectiveness of vaccinations.In: KaufmannSH,editor.Nove1 vaccinations strategies.New York: John Wi1ey, 2004

[3] Phi1ippe Beute1s, Pau1 A Scuffham, C Raina MacIntyre,Funding of drugs: do vaccines warrant a different approach?[J].Lancet Infect Disease, 2008, 8: 727-733

[4] Tom Jefferson.Does vaccine make best use of avai1ab1e resources? (in other words are they cost-effective?)[J]Vaccine,1999,17: S69±S73

[5] ThomasD.Szucs, Hea1th economic research on vaccinations and immunization practices—an introductory primer [J]Vaccine,2005,23:2095-2103

[6] Phi1ippe Beute1s,et a1, Methodo1ogica1 issues and new deve1opments in the economic eva1uation of vaccines[J]Vaccines,2003, 21:649-660

[7] Wor1d Hea1th Organization.WHO guide for standardization of economic Eva1uations of immunization programs (Rep.No.WHO/IVB/08.14)[S].Geneva, Switzer1and: Wor1d Hea1th Organization

[8] Wa1ker DG, Hutubessy R, Beute1s P.WHO Guide for standardization of economic eva1uation of immunization programmes[J].Vaccine, 2010, 28:2356-2359

[9] Thiry N, et a1, Economic eva1uations of varice11a vaccination programmes: a review of the 1iterature[J], Pharmacoeconomics,2003, 21(1):13-38

[10] Ha11 AJ, Robertson RL, Crive11i PE et a1.Cost-effectiveness of hepatitis B vaccine in the Gambia[J].Trans.R.Soc.Trop.Med.hyg,1993, 87:333-336

[11] 胡善聯(lián).藥物經(jīng)濟學(xué)[M].北京：高等教育出版社，2009.308-316

[12] Fine PE.Herd immunity: history, theory, practice.Epidemio1 Rev, 1994,15: 265–302

[13] 陶紅等.江蘇省乙型腦膜炎疫苗計劃免疫成本效益分析[J]中國公共衛(wèi)生，2007, 23(9):1109-1110

[14] 武桂英.上海市新生兒乙型肝炎疫苗接種成本效果、效益與效用分析 [J].中華流行病學(xué)雜志，2004, 25(6): 474-478

[15] 單芙香，劉剛.深圳市麻疹免疫效果及成本效益分析[J].實用預(yù)防醫(yī)學(xué)，2008, 15(3): 709-710

[16] Institute for Pharmaeconomic Research.Guide1ines on Hea1th Economic Eva1uation[S].Apri1 2006

[17] Co11ege voor zorgverzekeringen, Diemen.Guide1ines for pharmacoeconomic Research, updated version[S].Va1id from Apri1 1st, 2006, March 2006

[18] Guide1ines for the Economic Eva1uation of Hea1th Techno1ogies[S].Canada 3rd Edition.2006

[19]Austra1ian Government Department of Hea1th And Ageing,Guide1ines for preparing submissions to the Pharmaceutica1 Benefits Advisory Committee (Version 4.3) [S].December 2008,130-131

[20] Weinstein MC, Siege1 JE, Go1d MR, et a1.Recommendations of the Pane1 on Cost-effectiveness in Hea1th and Medicine[J].JAMA, 1996,276:1253-1258

[21] Grave11e H, Smith DH.Discounting for hea1th effects in cost-bene fi t and cost-effectiveness ana1ysis[J].Hea1th Econ,2001,10:587-599