滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤常用藥物及化療方案的選擇與評定

蔣來，凌斌，張雪芬，吳大保

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院、安徽省立醫(yī)院婦產(chǎn)科，合肥 230001)

惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤包括侵蝕性葡萄胎和絨毛膜上皮癌(絨癌)［1］。其在有效的化療藥物被發(fā)現(xiàn)之前，預(yù)后極差，治療上常采取子宮切除的方法治療，但除少數(shù)病灶局限于宮體的患者外，凡有轉(zhuǎn)移的患者均以死亡告終，曾被認(rèn)為是人類惡性程度最高的實(shí)體瘤之一。20世紀(jì)后半葉，隨著影像學(xué)診斷技術(shù)的發(fā)展，β-HCG的精確測定及化學(xué)治療的出現(xiàn)，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤現(xiàn)已成為一種能早期發(fā)現(xiàn)，并可以通過化療根治并能保留生育功能的惡性實(shí)體腫瘤。現(xiàn)今，化療已成為惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的首選治療方案，不同的藥物及化療方案相繼被提出。

1 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的常用藥物

1.1 甲氨蝶呤(MTX) 于1949年合成，甲氨蝶呤是二氫葉酸還原酶抑制劑，是一種細(xì)胞周期特異性藥物。其抗腫瘤特性是部分耗竭已經(jīng)還原的葉酸，并且抑制嘌呤和胸苷酸生物合成的重新合成，最終阻礙細(xì)胞代謝，發(fā)揮細(xì)胞毒性。其劑量限制毒性為骨髓抑制及黏膜炎，大劑量使用MTX時可發(fā)生藥物性死亡，且主要為肝損，早期文獻(xiàn)報道死亡率為16%。但由于其作用可被四氫葉酸所對抗，故使用大劑量MTX時可使用甲酰四氫葉酸鈣(CF)解毒降低其不良反應(yīng)。

1.2 放線菌素D(ACT-D) 于1954年自放線菌屬中提取，放線菌素D是一種細(xì)胞周期特異性的抗生類抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制在于優(yōu)先插入到DNA單鏈上的GC序列及對側(cè)鏈的互補(bǔ)序列中［2］，從而抑制DNA依賴的核糖體RNA和全新RNA的合成，繼而使得蛋白質(zhì)合成受到抑制，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。也有報道提示放線菌素D除抑制蛋白合成外，亦有誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡［3］的抗腫瘤功效。消化道不良反應(yīng)較常見，骨髓抑制往往先呈血小板抑制，隨后出現(xiàn)全血抑制。

1.3 6-巰基嘌呤(6-MP) 于1955年合成，是一種嘌呤類似物。其抗腫瘤作用在于干擾細(xì)胞內(nèi)核酸合成。6-巰基嘌呤在體內(nèi)變?yōu)榱虼≤账?，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账岷网B苷酸，干擾嘌呤代謝，阻礙核酸合成，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。主要毒性作用在于骨髓抑制。

1.4 氟尿嘧啶(5-FU)1957年合成，屬于細(xì)胞周期特異性藥物。在胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶脫氧核苷酸從而抑制脫氧胸苷酸合成酶，阻止脫氧尿苷酸甲基化為脫氧胸苷酸，從而抑制DNA的合成;其亦可經(jīng)過多步活化成為偽核苷酸三磷酸氟脲苷結(jié)合到RNA上，抑制RNA合成。由于氟尿嘧啶毒性較大，且中毒劑量和治療劑量相似，治療時須密切注意。

1.5 長春新堿(VCR) 長春新堿是一種抑制細(xì)胞分裂所必需的微管的長春堿類藥物，于1961年開始應(yīng)用于臨床，是一種細(xì)胞周期特異性藥物。使有絲分裂的紡錘體無法形成，分裂活動停止，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。血液毒性及消化道反應(yīng)輕微，劑量限制毒性為神經(jīng)毒性，主要表現(xiàn)為外周神經(jīng)的癥狀。

1.6 博來霉素(BLM) 于1962年由日本科學(xué)家從Streptomyces verticillus培養(yǎng)液中提取，是一種水溶性堿性糖肽類抗腫瘤抗生素。能以10∶1的比例導(dǎo)致DNA單鏈和雙鏈的斷裂，從而破壞DNA，發(fā)揮抗腫瘤作用。用藥時，腫瘤細(xì)胞在G1期開始死亡，但在G2期的細(xì)胞毒性最大。使用時應(yīng)注意其用藥后的發(fā)熱反應(yīng)及肺纖維化毒性。

1.7 消瘤芥(AT-1258) 于1969年合成，為我國創(chuàng)制的烷化劑類的抗腫瘤藥物。在體內(nèi)與細(xì)胞的蛋白質(zhì)和核酸結(jié)合，使DNA形成交叉聯(lián)結(jié)或引起脫嘌呤作用，導(dǎo)致DNA斷裂，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能的損害。主要的不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)，骨髓抑制一般較輕。

1.8 順鉑(DDP) 順鉑是鉑類二價氧化狀態(tài)的一種，為細(xì)胞周期非特異性藥物，于20世紀(jì)70年代初用于臨床。其具有類似烷化劑的雙功能基團(tuán)的作用，其抗腫瘤的作用主要是因?yàn)殒渻?nèi)加合物而引起DNA結(jié)構(gòu)的改變，從而抑制DNA復(fù)制［4］。其劑量限制毒性為腎毒性;胃腸道反應(yīng)為DDP的最常見不良反應(yīng)，主要為用藥后的嘔吐;耳毒性，神經(jīng)系統(tǒng)毒性少見，骨髓抑制輕。

1.9 依托泊苷(VP-16) 依托泊苷是鬼臼毒的半合成衍生物的一種，1970年進(jìn)入臨床。是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶 II抑制劑，依托泊苷能穩(wěn)定暫時合成的DNA-拓?fù)洚悩?gòu)酶II，阻礙DNA合成，引起DNA斷裂，抑制有絲分裂，使細(xì)胞分裂停于晚S期或早G2期，屬細(xì)胞周期特異性藥物。臨床上限制性毒性為骨髓抑制。

1.10 紫杉醇(Taxol)1971年首次從大西洋西北岸短葉紫衫樹皮中提純，對微管具有高度的結(jié)合能力，能特異的結(jié)合到小管的β位上，導(dǎo)致微管聚合成團(tuán)塊或束狀并使其穩(wěn)定，導(dǎo)致其無法解聚。另有文獻(xiàn)報道紫杉醇亦可激發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋零［5］。其主要不良反應(yīng)表現(xiàn)為神經(jīng)毒性及骨髓抑制。

2 滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤化療方案的選擇依據(jù)

我國宋鴻釗教授根據(jù)滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的發(fā)展過程，于1962年提出了解剖學(xué)臨床分期法，并經(jīng)WHO修改后于1992年正式采用為國際統(tǒng)一臨床分期標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)基本能反映疾病的發(fā)生規(guī)律及預(yù)后。1976年Bagshawe首先提出主要與腫瘤負(fù)荷有關(guān)的預(yù)后評價指標(biāo)，并被WHO修改后采用。但上述兩者在臨床實(shí)際應(yīng)用過程中存在一定的脫節(jié)［6］，故由國際滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤協(xié)會提出，國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟審定并通過了新的分期及預(yù)后評價標(biāo)準(zhǔn)，該分期客觀反映了滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者的實(shí)際情況。根據(jù)分期情況，我們能更加準(zhǔn)確有效的制定出所需要的方案，一般認(rèn)為低?；颊咧恍鑶嗡幓煟鴮τ诟呶＾D(zhuǎn)移的滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，有資料顯示單藥效果治療差，有效大約只有20%，但聯(lián)合化療的治愈率可達(dá)80%。故臨床上高危患者及介于5～7分之間的患者則需聯(lián)合用藥［7］。

3 常用的化療方案評估

3.1 MTX 自1964年以來，倫敦 Charing Cross醫(yī)院就開始使用MTX治療滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤。由于MTX不良反應(yīng)小，患者對其耐受性較好，且隨訪中未發(fā)現(xiàn)MTX能導(dǎo)致第二種腫瘤［8］，MTX單藥治療已成為低危滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的一線用藥，而MTX+CF方案是目前較受關(guān)注的單藥方案。美國新英格蘭滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心報道應(yīng)用MTX+CF治療的185例低危患者中，有87.6%獲得完全緩解。倫敦Charing Cross醫(yī)院MTX+CF的使用方法為:MTX 50mg肌內(nèi)注射，每48小時重復(fù)，共四次;每次注射MTX后48 h口服CF15mg;每兩周重復(fù)該方案一次?，F(xiàn)MTX已作為治療滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的一種基本藥物，被用于許多聯(lián)合治療方案中。

3.2 放線菌素D(KSM)/5-FU 在我國，常用的單藥化療藥物為5-FU和KSM，其化療方案為北京協(xié)和醫(yī)院宋鴻釗教授等所提出，實(shí)行方法為:5-FU 25～30 mg·kg-1· d-1，8 h 輸注或 KSM(6 ～8)μg·kg-1·d-1×(8～10)d，間隔2周。如遇分期為II/III期中高危患者，亦可將兩藥聯(lián)合使用。大量數(shù)據(jù)證明5-FU和KSM單藥或聯(lián)合時，對滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤治療效果明確，但在臨床應(yīng)用中同時發(fā)現(xiàn)應(yīng)用此方案部分患者因其療程相對長，不能耐受化療不良反應(yīng)而不能堅持用藥或不能按時接受下1個療程化療，延誤了化療時機(jī)，導(dǎo)致耐藥的發(fā)生，或死于嚴(yán)重的毒性不良反應(yīng)［9］;使用時應(yīng)詳細(xì)評估患者情況。

3.3 MAC MAC方案即三聯(lián)序貫化療方案，由John Brewer滋養(yǎng)細(xì)胞疾病中心于1968年報道，其設(shè)定理論為:使用作用于細(xì)胞增殖不同環(huán)節(jié)抗生素類藥物、烷化劑和抗代謝類三類藥物，聯(lián)合抑制腫瘤細(xì)胞增殖，起到殺滅腫瘤細(xì)胞作用。使用方法為ACT-D 12μg/kg靜脈滴注×5 d，MTX使用方法同MTX單藥化療，CTX 3 mg/kg靜脈滴注×5 d，每14天重復(fù)一次。GOG曾對MAC的效果進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)其有效率為96%，療效上與CHAMOCA方案相同，且不良反應(yīng)小，給藥方便，故已作為CHAMOCA的替代方案。

3.4 EMA-CO EMA-CO為西方最常用的治療高危滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的方案，由倫敦Charing Cross醫(yī)院于1979年提出，一直沿用至今。用法如下:ACTD 0.5mg+5%葡萄糖注射液250 ml靜脈點(diǎn)滴，D1;VP-16 100 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈點(diǎn)滴，D1;MTX 100 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液30 ml靜脈推注，D1;MTX 200 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液1000 ml靜脈點(diǎn)滴12h，D1;ACTD 0.5 mg+5%葡萄糖注射液250 ml靜脈點(diǎn)滴，D2;VP-16 100 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈點(diǎn)滴，D2;CF 15 mg肌內(nèi)注射(自靜脈注射MTX后24 h起，每12小時1次，共4次)，VCR 1 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液30 ml靜脈推注，D8;CTX 600 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈點(diǎn)滴，D8。

該方案的優(yōu)點(diǎn)在于藥物劑量相對集中，使用方便，療效確切，國外文獻(xiàn)報道的5年生存率為86%。Newlands等報道英國滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診療中心，用該方案治療高危轉(zhuǎn)移病例優(yōu)于其他方案，長期生存率可達(dá)80%。韓國醫(yī)學(xué)家也曾對該國30年高危GTD的治療進(jìn)行統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)EMA-CO方案對高危GTD的緩解率為91%，顯著高于其他化療方案［10］。但由于藥物劑量大且相對集中，本方案的不良反應(yīng)較多，據(jù)報道重度貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少發(fā)生率分別為5%、33%、0.3%，但在集落刺激因子和相關(guān)輔助用藥下，EMA-CO方案仍作為高危GTD的首選方案。

3.5 EBP EBP方案自20世紀(jì)70年代中期被用于臨床生殖細(xì)胞腫瘤的治療，后通過大量的臨床試驗(yàn)，證明其對滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤亦有不俗的療效，美國Brewer醫(yī)院將其作為EMA/CO，EMA/EP耐藥者的首選化療方案［11］。推薦使用方法為:BLM 30 mg+0.9%氯化鈉注射液4 ml肌內(nèi)注射 DDP前1天使用;VP16 100 mg·m－2·d－1+0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈點(diǎn)滴，D1 ～D5;DDP 20 mg/m2+0.9%氯化鈉注射液500 ml靜脈滴注，D1～D5。國內(nèi)有醫(yī)院對56例惡性耐藥性妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者使用EBP方案治療，化學(xué)治療總療程為353個，臨床治愈率96.4%［12］;但由于使用EBP方案化療期間，超過95%的青春期患者會出現(xiàn)高促性腺激素的閉經(jīng)［13］，且VP-16與急性髓樣白血病存在著一定的劑量依賴性風(fēng)險，使用本方案須密切觀察患者骨髓造血功能及生命體征情況。

3.6 FAEV Matsui等回顧了247例低危GTD發(fā)現(xiàn)VP-16單藥化療(100 mg/d，持續(xù)5 d)的有效率為90%，顯著高于MTX單藥化療。FAEN方案在KSM+5-FU方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合VP-16及VCR使用，進(jìn)一步加強(qiáng)了治療效果，同時縮短了治療所需天數(shù)。對于耐藥或復(fù)發(fā)病例的化療方案，國外多采用包含鉑類和 VP16的聯(lián)合化療方案，如 EMA-EP、EBP等方案。這些方案的完全緩解率基本在60%左右。北京協(xié)和醫(yī)院使用FAEV方案治療11例高危耐藥病人的64個療程中，治愈率為64%，與國外同類化療方案療效相當(dāng)［14］，可作為高危病人一線或二線用藥。但由于本方案主要的不良反應(yīng)為血象抑制，故在使用時須密切監(jiān)測血象，必要時行集落刺激因子輔助治療。

3.7 TE/TP 有文獻(xiàn)報道，含紫杉醇的TE/TP方案治療對2例上述各種化療方案均耐藥的患者，取得了痊愈［15］，是一個值得探討的方案。使用方法為:紫杉醇 135 mg/m2，D1+VP-16 150 mg/m2，D1，Q28d;紫杉醇 135 mg/m2，D15+DDP 75 mg/m2，D15，Q28d。

3.8 VP 安徽省立醫(yī)院院自1989年起開始嘗試VP(長春新堿+順鉑)方案，自1989年2月至1995年8月采取VP方案共治療各期惡性滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤114例，使用方法如下:VCR 2mg靜脈注射，D1。予以DDP100mg靜脈滴注，并輔以水化止吐護(hù)胃等對癥處理，D2。并對全部病例進(jìn)行密切隨訪，發(fā)現(xiàn)平均治療2.66個療程，近期治愈率達(dá)97.18%(侵蝕性葡萄胎為 98.65%，絨毛膜癌為 95%)［16］。統(tǒng)計毒不良反應(yīng)發(fā)生率:白細(xì)胞I度減少(12.17%)，嘔吐(11.5%，使用止吐劑預(yù)防后)，腎功能I度異常(1.64%)，肝功能 I度異常(1.32%)，未出現(xiàn)因化療引起嚴(yán)重并發(fā)癥死亡者。

總之，由于化學(xué)治療的出現(xiàn)，滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤現(xiàn)已成為一種及時發(fā)現(xiàn)后，可以通過化療根治并能保留生育功能的惡性實(shí)體腫瘤。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，不少的聯(lián)合用藥紛紛被提出。大量的臨床實(shí)踐肯定了一些治療方案，如:MTX單藥化療方案、EMA-CO方案、VCR+5-FU+KSM+VP16方案、PVB等方案;同時也淘汰了一些繁瑣，不良反應(yīng)較大的藥物、方案的應(yīng)用，如6-MP、AT1438、CHAMOCA方案等。在治療時必須詳細(xì)評估患者分期后，并根據(jù)患者個人情況選擇合適的化療方案，個體化治療。

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