Th17在原蟲感染免疫中的作用

張 蕾,汪 明

(中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)院國(guó)家動(dòng)物寄生原蟲實(shí)驗(yàn)室,北京 海淀 100193)

Th17細(xì)胞是一類新發(fā)現(xiàn)的CD4+T細(xì)胞亞群,參與機(jī)體的免疫應(yīng)答,介導(dǎo)炎性反應(yīng),已經(jīng)成為近期的研究熱點(diǎn)。Th17細(xì)胞介導(dǎo)的免疫涉及抵抗胞外菌感染、介導(dǎo)慢性炎癥、參與自身免疫病和腫瘤發(fā)生[1],但近來的研究表明,Th17細(xì)胞在原蟲感染過程中也扮演重要角色。原蟲病是危害人類及動(dòng)物健康的一類重要的寄生蟲病,有關(guān)原蟲感染過程中機(jī)體免疫系統(tǒng)應(yīng)答的研究是研究原蟲感染和尋求預(yù)防治療對(duì)策的新領(lǐng)域,本文主要綜述 Th17細(xì)胞在原蟲感染中作用的研究進(jìn)展。

1 Th17細(xì)胞概述

在機(jī)體的適應(yīng)性免疫應(yīng)答中,CD4+T細(xì)胞作為效應(yīng)T細(xì)胞的重要成員之一,參與免疫應(yīng)答的各個(gè)階段,協(xié)調(diào)固有免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的功能活性,并在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。根據(jù)產(chǎn)生細(xì)胞因子和生物功能的不同,傳統(tǒng)上將CD4+T細(xì)胞分為Th1和T h2兩類亞群:Th1細(xì)胞分泌IFN-γ和IL-12,清除胞內(nèi)病原微生物;Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5和IL-13,清除細(xì)胞外病原微生物并參與變態(tài)反應(yīng)。IFN-γ和IL-4相互拮抗,調(diào)控 T hl和Th2細(xì)胞的擴(kuò)增和功能。這種Thl/Th2模式直到2005年被打破,新發(fā)現(xiàn)了一類新的CD4+T細(xì)胞亞群,以分泌 IL-17為主,被命名為Thl7亞群。

1.1 Th17細(xì)胞的發(fā)現(xiàn) T hl7細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)源于自身免疫性疾病的研究。以往研究認(rèn)為自身免疫病是由Thl細(xì)胞介導(dǎo),后來在對(duì)EAE的研究中發(fā)現(xiàn),敲除IL-12或IFN-γ基因后,小鼠炎癥反應(yīng)非但沒減輕反而加劇,且在患病小鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)有大量分泌IL-17的CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)。后來人們?cè)谘芯窟@群細(xì)胞的分化發(fā)育過程中發(fā)現(xiàn),分泌IL-17的CD4+T細(xì)胞是一類不同于 Th1和Th2的細(xì)胞亞群,命名為T hl7細(xì)胞。

2 Th17細(xì)胞在原蟲感染中的作用

2.1 Th17細(xì)胞在弓形蟲感染中的作用 弓形蟲(Toxoplasma)可侵犯除紅細(xì)胞以外的任何有核細(xì)胞,所導(dǎo)致的弓形蟲病(Toxop lasmosis)是一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生難題。

2005年,Kelly等人首次證明IL-17/17R介導(dǎo)的信號(hào)在宿主抗感染免疫中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-17R缺陷的C57BL/6小鼠感染弓形蟲后死亡率顯著提高,Kelly認(rèn)為這與在感染早期感染部位缺乏嗜中性粒細(xì)胞的聚集有密切關(guān)系。IL-17/IL-17R信號(hào)能夠促進(jìn)嗜中性粒細(xì)胞的發(fā)育、移行及活化,且嗜中性粒細(xì)胞能夠有效清除寄生蟲,減輕后期適應(yīng)性免疫應(yīng)答的負(fù)擔(dān)。IL-17通過結(jié)合IL-17R介導(dǎo)趨化因子MIP-2的產(chǎn)生從而招募嗜中性粒細(xì)胞聚集,這些結(jié)果說明IL-17也參與了鼠弓形蟲感染的宿主防御反應(yīng)[2]。

2010年,Guiton等人研究發(fā)現(xiàn),IL-17R信號(hào)途徑對(duì)感染弓形蟲的C57BL/6小鼠是有害的。IL-17R缺陷小鼠的回腸炎癥狀減輕(沒有出現(xiàn)腸道的廣泛壞死和出血),存活時(shí)間明顯延長(zhǎng),原因是IL-17R缺陷小鼠感染過程中在感染部位嗜中性粒細(xì)胞聚集減少,從而減輕了病理進(jìn)程。用IL-17A抗體中和試驗(yàn)也能降低炎癥反應(yīng),延長(zhǎng)感染小鼠的存活時(shí)間,原因可能是由于IL-17A功能的抑制能使IL-10和IFN-γ產(chǎn)量增加,從而增強(qiáng)的小鼠抵抗弓形蟲感染的能力[3]。綜上所述,IL-17介導(dǎo)的應(yīng)答可能具有保護(hù)性和致病性雙重作用,兩者的平衡決定著感染的發(fā)展。

2006年,Stumhofer等人發(fā)現(xiàn)IL-27R受體缺陷小鼠感染弓形蟲后的IL-17的表達(dá)量顯著增加,誘導(dǎo)了更為嚴(yán)重的腦炎癥狀。IL-27通過抑制 Th17細(xì)胞的發(fā)育來抑制弓形蟲誘導(dǎo)的慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生[4]。

2.2 Th17細(xì)胞在瘧原蟲感染中的作用 瘧原蟲(Plasmodium)引起的瘧疾仍然是嚴(yán)重威脅人類健康的重要傳染性疾病之一,據(jù)估計(jì)全球每年約有5億人感染瘧疾,約有數(shù)百萬(wàn)人死于瘧疾。隨著惡性瘧原蟲抗藥性不斷擴(kuò)大,目前仍無(wú)特效藥物和疫苗預(yù)防感染。

2009年,Shibui等人發(fā)現(xiàn)伯氏瘧原蟲(Plasmodium berghei)感染早期,IL-17從感染后第5天表達(dá)量就開始下降且持續(xù)下降,這表明IL-17既不參與抗瘧原蟲感染的保護(hù)作用,也不參與瘧原蟲感染所致的早期死亡[5]。

2010年,Findlay等人證明了在瘧原蟲感染中IL-27R信號(hào)通路對(duì)效應(yīng)性T細(xì)胞功能的調(diào)控起到了關(guān)鍵性作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-27R缺陷小鼠(WSX-1)對(duì)伯氏瘧原蟲高度敏感,導(dǎo)致了嚴(yán)重的肝臟損傷[6],推測(cè)是因?yàn)镮L-27是Th17信號(hào)通路的一個(gè)負(fù)調(diào)節(jié)因子,IL-27R缺陷加劇了 Th17型應(yīng)答對(duì)組織的損傷。

2.3 Th17細(xì)胞在錐蟲感染中的作用 錐蟲(Trypanosoma)是一類具有廣泛宿主的血液寄生原蟲,主要通過水蛭和吸血昆蟲傳播,流行于亞洲、非洲、美洲,對(duì)人類的健康和畜牧業(yè)的發(fā)展造成較大的危害。

2010年,Miyazaki等人證明,IL-17對(duì)宿主抵抗枯氏錐蟲(Trypanosoma cruzi)急性期感染具有保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)IL-17A-/-小鼠存活率降低,蟲血癥炎癥加劇,而且出現(xiàn)了多器官衰竭的現(xiàn)象。IL-17A-/-小鼠產(chǎn)生的 IFN-γ、IL-6和 TNF-α水平也顯著低于對(duì)照組。這些結(jié)果提示,IL-17A缺陷損傷了殺傷枯氏錐蟲的免疫細(xì)胞的活化[7]。同時(shí),Mou等人也發(fā)現(xiàn)剛果錐蟲(Trypanosoma Congolense)感染小鼠的脾細(xì)胞和肝細(xì)胞都能產(chǎn)生IL-17,血清IL-17的水平在感染小鼠中也顯著上調(diào)。而且,IL-17處理小鼠能夠更迅速地控制寄生蟲感染,產(chǎn)生的蟲血癥的高峰也較低。這些結(jié)果都說明了Th17應(yīng)答在剛果錐蟲(Trypanosoma Congolense)感染過程中對(duì)宿主起到免疫保護(hù)的作用[8]。

2.4 Th17細(xì)胞在利什曼原蟲感染中的作用 利什曼原蟲(Leishmania)是一種通過白蛉傳播的專性細(xì)胞內(nèi)寄生的鞭毛蟲,可寄生于人和哺乳動(dòng)物內(nèi)臟引起人畜共患的利什曼原蟲病(Leishmaniasis),又稱為黑熱病。利什曼原蟲侵染宿主后在巨噬細(xì)胞內(nèi)大量增殖,同時(shí)導(dǎo)致肝脾和淋巴結(jié)腫大受損。該病呈世界范圍行,2000年WHO報(bào)告全世界有1200萬(wàn)黑熱病患者,每年新發(fā)病例在200萬(wàn)人以上,另外有3.5億人面臨著感染威脅[9]。

2006年,Vasquez等人發(fā)現(xiàn)IP-10處理小鼠在感染了亞馬遜利什曼原蟲(Leishmania amazonensis)后IL-17被上調(diào)了3倍,后來很多的研究表明在利什曼原蟲感染都能夠檢測(cè)到的 IL-17的上調(diào)。2007年,Xin等人發(fā)現(xiàn)用L.am azonensis前鞭毛體感染的樹突狀細(xì)胞能夠優(yōu)先誘導(dǎo)一類新型的IFN-γlowIL-10highIL-17highCD4+T細(xì)胞,但作為 Th17發(fā)育的關(guān)鍵性因子IL-23在感染過程中并沒有檢測(cè)到,作者認(rèn)為在此感染過程中IL-17-producing CD4+T細(xì)胞的發(fā)育是通過一種IL-23非依賴途徑的[10]。

2009年,Kostka等人較為全面地研究了IL-17在碩大利什曼原蟲(Leishmania major)感染過程中的作用。研究發(fā)現(xiàn)在L.major能夠刺激樹突狀細(xì)胞分泌IL-23,從而誘導(dǎo)Th17分化而分泌IL-17,IL-17具有強(qiáng)大的招募嗜中性粒細(xì)胞的作用,嗜中性粒細(xì)胞的招募能夠調(diào)控疾病的進(jìn)程[11]。但完全缺失Th17應(yīng)答也會(huì)影響到宿主的保護(hù)性免疫。

同年,Anderson等人發(fā)現(xiàn)IL-27對(duì)于CD4+T細(xì)胞的發(fā)育中具有多重作用。在L.major感染過程中,IL-27能夠促進(jìn)Th1和Th2的發(fā)育,阻斷不適宜的Th17細(xì)胞的發(fā)育,從而在維持免疫應(yīng)答和發(fā)生病理變化兩者平衡中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用[12]。

2010年,Wu和Lapara等人分別發(fā)現(xiàn)CpG和LPS都能夠誘導(dǎo)Th17的產(chǎn)生,而這兩種刺激劑都是Toll樣受體公認(rèn)的配體,暗示了Toll樣受體和Th17應(yīng)答之間可能存在相互調(diào)節(jié)的作用。

2.5 Th17細(xì)胞在其他原蟲病感染中的作用 球蟲病(Coccidiosis)是危害養(yǎng)禽業(yè)的一類重要的寄生性原蟲病,主要是由艾美耳屬的 7種球蟲引起的。2006年,Hong等人發(fā)現(xiàn)在堆型艾美耳球蟲(Eimeria acervulina)感染后第1天就能檢測(cè)到IL-17上調(diào),在第5天能夠上調(diào)至2020倍,在感染后第10天仍然能夠檢測(cè)到高水平的IL-17。在柔嫩艾美耳球蟲(Eimeria.tenella)感染后第10天能夠檢測(cè)到IL-17被上調(diào)了3倍。在Lillehoj的研究中也有類似的結(jié)果[13]。2007年,Rudner等人發(fā)現(xiàn) IL-23和IL-17參與宿主對(duì)卡氏肺孢子蟲(Pneumocystis carinii)的抗感染保護(hù)性免疫[14]。

3 結(jié)語(yǔ)及展望

Th17作為一種新的輔助性T細(xì)胞亞群,在防御胞外細(xì)菌感染、介導(dǎo)慢性炎癥和自身免疫性疾病等過程中發(fā)揮重要作用。越來越多的研究表明,Th17細(xì)胞在原蟲感染免疫中發(fā)揮著重要作用,早期能夠迅速有效地招募嗜中性粒細(xì)胞至感染部位,從而有效地清除進(jìn)入宿主體內(nèi)的原蟲,但過度的Th17免疫應(yīng)答也會(huì)加劇宿主的炎癥性病理?yè)p傷并阻礙病原體的清除。Th17細(xì)胞發(fā)現(xiàn)較晚,在原蟲感染過程中的作用更處于起步階段,在原蟲感染過程的發(fā)生以及調(diào)節(jié)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。這些研究將為原蟲病的防治提供了新的免疫學(xué)方法和思路,即根據(jù)宿主機(jī)體免疫應(yīng)答狀態(tài)、原蟲感染的強(qiáng)度的不同,在寄生蟲感染早期可適當(dāng)?shù)卮龠M(jìn)Th17細(xì)胞的免疫應(yīng)答以提高宿主減蟲率,在感染晚期可適當(dāng)?shù)匾种芓h17細(xì)胞的應(yīng)答以減輕宿主免疫病理反應(yīng)及組織損傷。

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