近紅外光譜技術在中藥制藥過程質(zhì)控中的應用

饒 毅， 魏惠珍， 方少敏， 劉 安， 邱偉華， 楊世林

(1.中藥固體制劑制造技術國家工程研究中心，江西南昌330006;2.江西中醫(yī)學院，江西南昌330004;3.中國中醫(yī)科學院中藥研究所，北京100700)

中藥是中國醫(yī)藥學寶庫中的一顆璀璨明珠，在人類與疾病斗爭的過程中扮演重要的角色，在世界醫(yī)藥發(fā)展史上占有重要地位。隨著科學技術的發(fā)展和人們“回歸自然”的需求，中藥產(chǎn)業(yè)成為21世紀具有發(fā)展空間的高增值產(chǎn)業(yè)。目前，我國的中藥生產(chǎn)企業(yè)有近1500家［1］，但我國中藥制藥水平整體低下，生產(chǎn)模式和管理水平相對落后，質(zhì)量控制的方法和手段創(chuàng)新不足，導致我國中藥產(chǎn)品質(zhì)量難以保證，極大地阻礙了中藥現(xiàn)代化和國際化的進程。不少學者致力于基于現(xiàn)代科學技術的中藥制藥過程質(zhì)量控制的研究，以期用現(xiàn)代科學技術實現(xiàn)中藥產(chǎn)品整體質(zhì)量的提升，但由于技術方法的局限，至今有待突破進展。

近紅外光是介于可見光和中紅外光之間的電磁波，美國材料檢測學會將近紅外光譜區(qū)的范圍定義為780～2 526 nm(12 820 ～3 959 cm-1)［2］。由于該區(qū)域主要是 O-H、N-H、CH、S-H等含氫基團振動光譜的倍頻及合頻吸收，譜帶寬，重疊嚴重，而且吸收信號弱，信息解析復雜，使其研究和應用受到極大限制。所以雖然該譜區(qū)發(fā)現(xiàn)較早，但分析價值一直未能得到足夠的重視。但自從進入20世紀90年代，計算機技術、光學技術、現(xiàn)代儀器分析技術，特別是化學計量學的飛速發(fā)展，成功地解決了近紅外光譜(near-infrared spectroscopy，NIRS)信息提取和背景干擾問題，使得NIRS技術的潛力充分展現(xiàn)，并廣泛應用于石油化工、農(nóng)業(yè)、醫(yī)藥、環(huán)境保護等各個領域。

1 NIRS分析的原理與特點

NIRS主要是由分子振動的非諧振性使分子振動從基態(tài)向高能級躍遷時產(chǎn)生的，記錄的主要是含氫基團X-H(X=O，N，S，P)等振動的倍頻和合頻吸收。NIRS分析技術在短時間內(nèi)取得如此迅猛的發(fā)展，與其與傳統(tǒng)分析技術相比之的諸多優(yōu)點是分不開的［3］:(1)可用于樣品的定性，也可以得到準確度很高的定量結果;(2)高效、快速。相比于一般分析方法，NIRS分析技術可同時測定樣品的多個組成或性質(zhì)，并立即得出分析結果;(3)樣品一般無需預處理，不用化學試劑，不污染環(huán)境;(4)同一樣品可以重復測量，近紅外儀器自動化程度很高，操作者無需太高的操作技能;(5)光導纖維的應用使該技術擴展到了過程分析及遠程分析。

2 NIRS用于中藥制藥過程質(zhì)量控制的可行性及優(yōu)勢

中藥產(chǎn)業(yè)是我國制藥產(chǎn)業(yè)的重要組成部分，是獨具特色和優(yōu)勢的民族產(chǎn)業(yè)。然而，現(xiàn)階段我國中藥行業(yè)缺乏能得到國際社會公認的質(zhì)量控制體系，與國外先進制藥技術還存在一定差距。主要原因之一是制藥過程缺乏在線檢測手段，一般采用離線分析方法，步驟繁雜費時，信息反饋滯后，導致中藥質(zhì)量不穩(wěn)定，有效成分含量低［4-5］。因此如何尋找有效的，并能充分體現(xiàn)中藥特色的過程質(zhì)控手段就成為當務之急。

由于一般中藥的絕大部分組成成分均與含氫基團有關，而NIRS分析恰好獲得的是含氫基團的全部信息。雖然含有大量含氫基團是中藥的共性，但含氫基團以何種形式有機組合成中藥成分卻是中藥的特性所在，不同基團或同一基團在不同化學環(huán)境中的近紅外吸收波長與強度都有差別，而化學計量學技術用于NIRS分析的主要作用就是去大同，求小異。因此，相比于傳統(tǒng)方法，NIRS分析具有全息性特點，可以實現(xiàn)對中藥整體信息的反映。

近年來，NIRS在中藥領域的應用報道急劇增長。大量研究表明，NIRS不僅可以用于中藥材、復方中藥和中藥各種劑型的定性定量，更可以利用光纖探頭技術實現(xiàn)對中藥生產(chǎn)工藝的在線連續(xù)監(jiān)控。同時，NIRS分析之前雖然必須投入大量的人力、物力和財力來建立模型，但模型一旦建成，NIRS分析優(yōu)點將充分顯現(xiàn)。其真正的優(yōu)勢也體現(xiàn)在長期大量樣品的質(zhì)量監(jiān)控方面，而這點與企業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)的特點相吻合。因此，NIRS成為中藥制藥過程質(zhì)量控制的最佳選擇。

3 NIRS技術在中藥制藥過程質(zhì)控中的應用

3.1 原藥材的優(yōu)選

中藥制藥不但包括提取、濃縮、分離等過程，原藥材的優(yōu)選也是其中的重要組成部分。對中藥制藥所需原藥材進行優(yōu)選，過濾掉假冒偽劣品，將從源頭上保證藥材的最佳品質(zhì)，從而為成藥的最終質(zhì)量提供最基本的保證。運用NIRS技術可以實現(xiàn)對原藥材的快速篩選。

3.1.1 優(yōu)質(zhì)原藥材的快速定性篩選

在丹參藥材整體質(zhì)量評價中，瞿海斌等以10批基地藥材作為標準樣品集，建立相似度匹配模型，并用于計算其余52批藥材的相似度匹配值。結果相似度匹配值不僅能反映各批次丹參藥材與基地丹參藥材的質(zhì)量差別，還能準確區(qū)分基地藥材和其他產(chǎn)地藥材［6］。對來源不同的阿膠真?zhèn)纹返腘IRS使用多重散射校正和小波變換進行預處理后，分別運用相似度匹配和馬氏距離方法建立質(zhì)量鑒別模型，兩種方法均對阿膠真?zhèn)巫龀隽苏_鑒別［7］。建立不同產(chǎn)地黃柏藥材及其偽品判別模型，對正品、偽品以及不同產(chǎn)地黃柏藥材的預測精度達到100%［8］。同樣，利用NIRS技術，張延瑩等也準確無誤地鑒別了三七及其偽品［9］。諸多研究表明，運用NIRS能夠快速、有效地對中藥材整體質(zhì)量進行評價與鑒定。

3.1.2 定量篩選

范積平等對3個不同產(chǎn)地大黃的大黃素、大黃酚、大黃酸、蘆薈大黃素進行高效液相含量測定，并用41個樣品建立近紅外光譜的定量模型，預測大黃樣品，結果4種活性成分的優(yōu)化模型的決定系數(shù)均超過95.56，預測均方差最大為0.139(大黃素)［10］。采用偏最小二乘(PLS)法，選擇軟件優(yōu)化選擇波段(6 950～4 223 cm-1)，選定丹參藥材中丹酚酸B和丹參酮ⅡA的最佳建模因子數(shù)分別為12和7，結果所建模型可以準確地預測丹酚酸B和丹參酮ⅡA的含量［11］。通過建立NIRS校正模型，測定不同來源黃柏中小檗堿的質(zhì)量百分含量，快速又簡便［12］。同樣，白雁等建立了山藥中尿囊素的NIRS含量測定方法［13］。范銘然等建立了八角茴香中莽草酸的最佳定量分析模型［14］。相比于常規(guī)定量分析方法，NIRS檢測結果逼近標準方法，但分析效率卻大為提高。這點對于企業(yè)來說，尤為重要。

3.2 中藥提取過程

提取、精制等生產(chǎn)環(huán)節(jié)決定著中藥中不同成分在成品中的比例，即決定著藥品的療效。我國對中藥提取過程的質(zhì)量控制仍十分被動，只對終端產(chǎn)品進行質(zhì)檢，存在分析結果滯后的缺陷，容易造成人力、物力及時間的浪費。運用NIRS可以克服上述缺點。采用NIRS光纖技術分析不同工藝條件下的梔子藥材提取液樣本，通過SIMCA方法建立了工藝穩(wěn)態(tài)監(jiān)控模型，結果模型可以對任一未知樣本的工藝狀態(tài)進行實時評價，且提供一個客觀、量化的指標用以判別其工藝是否出現(xiàn)異常［15］。按照廠家工藝，實驗室模擬安神補腦液水提過程，獲取提取液的NIRS信息與提取物中的代表活性成分二苯乙烯苷、淫羊藿苷的HPLC信息，建立二者之間的數(shù)學聯(lián)系，得模型相關系數(shù)分別為0.953 8、0.975 6，預測樣本集的誤差均方根(RMSEP)分為0.048 7、0.043 2，模型可用于安神補腦液水提過程的質(zhì)量監(jiān)控［16］。用比色法測定紅參醇提液樣品的總皂苷質(zhì)量濃度作為對照值，同時采集提取液樣品的NIRS。運用正交信號校正算法消除光譜中的干擾信息，建立的校正模型準確地預測了紅參提取過程中總皂苷質(zhì)量濃度，為中藥乙醇回流提取過程的快速分析提供了參考［17］。通過對赤芍提取過程中的NIRS信息與HPLC色譜信息間的計算解析，建立的多元定量校正模型能夠滿足中藥生產(chǎn)過程實時分析的精度要求［18］。武衛(wèi)紅等也對丹參提取過程中丹參酮ⅡA含量進行了NIRS技術的在線測定［19］。

3.3 中藥分離純化過程

楊南林等針對大孔吸附樹脂純化過程缺少在線分析手段等問題，提出基于光纖近紅外透射光譜的過程分析新方法，并成功地將其應用于黃連純化過程中生物堿洗脫曲線的預測，可同時測定洗脫物中鹽酸小檗堿、鹽酸巴馬亭、鹽酸藥根堿和黃連總生物堿的濃度，預測精度滿足工業(yè)過程分析要求［20］。以滇重樓的根莖為原藥材，篩選出重樓皂甙的最佳提取工藝后，基于NIRS與模式識別技術，對提取物在大孔吸附樹脂中的分離與除雜過程建立在線實時監(jiān)控方法，實現(xiàn)了滇重樓皂甙高效可控的分離除雜過程［21］。楊輝華等對丹參多酚酸鹽柱層析關鍵工藝過程進行在線質(zhì)量分析及控制，所建在線監(jiān)控模型對預測集樣本的均方根誤差為0.234 mg/mL、R2為 0.995 2［22］。

3.4 中藥濃縮過程

以紅參醇提液的濃縮過程為例，用標準正態(tài)變量方法(SNV)和一階導數(shù)預處理光譜，建立NIRS與濃度參考值之間的校正模型，該模型能夠?qū)崟r測得紅參醇提取液濃縮過程中濃縮液的乙醇和人參總皂苷的濃度［23］。用聲光可調(diào)濾光器，利用光纖技術，通過采集透射光譜建立黃芪水提液濃縮過程的在線分析模型，得濃縮液密度和黃芪甲苷的RMSECV分別為0.013 9和0.007 6，R2為0.977 3和0.984 9，相對誤差分別為1.03%和2.24%，可實現(xiàn)在線監(jiān)測和控制黃芪濃縮過程的目的［24］。

3.5 料液均一性判斷

中藥滴丸劑是將中藥經(jīng)過加工提取、純化后與適宜的基質(zhì)加熱熔融混勻，再滴入不相混溶的冷凝介質(zhì)中制成的球形或類球形制劑［25］。具有療效迅速、生物利用度高、副作用小等特點，在中藥制劑中得到廣泛應用［26］。其中料液混合過程，是滴丸制備的關鍵環(huán)節(jié)之一。在實際生產(chǎn)中，主要憑經(jīng)驗判斷均勻度。目前已有將NIRS技術用于料液均一性判斷的報道。比如用透反射光纖探頭在線采集混合過程中復方丹參滴丸料液的近紅外光譜，以光譜偏差作為混合均勻度指標，判斷混合終點。在線實驗結果表明，經(jīng)該法終點判斷后制備的滴丸丸重均勻，有效成分含量穩(wěn)定，能有效保證產(chǎn)品質(zhì)量［27］。同樣以復方丹參滴丸為研究對象，對料液中的丹參素、原兒茶醛進行定量建模。不但可快速準確測定滴丸料液中成分含量，還可正確反映化料的攪拌過程，在線監(jiān)測化料過程均一性，確定化料終點［28］。

3.6 粉末混合過程

NIRS技術用于粉末混合過程，不僅活性成分的含量可測定，輔料的均勻性和物料的物理變化也可被同時檢測，所以此種評估很完全，更具代表性。徐曉杰等模擬六味地黃濃縮丸處方工藝，制備訓練集和預示集樣本，通過對六味地黃丸模擬混合樣品中各成分的測定，考察了NIRS用于六味地黃丸粉末混合過程混合均勻度測定的可行性，結果基本可以滿足藥品生產(chǎn)過程中粉末混合均勻度測定的要求［29］。以安宮牛黃丸為對象，采集原料混合程度不同點的NIRS，并對光譜進行相似度計算，比較相似度和均勻度之間的關系，結果表明原料混合不同點NIRS的相似度能夠反映其均勻度，該方法為利用NIRS技術對中藥材原粉的均勻度測量和對中成藥原粉產(chǎn)品的質(zhì)量控制提供基礎依據(jù)［30］。

3.7 包衣過程

包衣的作用主要有防潮、避光、掩蓋不良味道、減少刺激、改善外觀等。無論是哪種作用，都與衣膜的厚度和均一性密切相關。運用NIRS在線測定衣膜厚度，與常規(guī)方法相比，它不需要破壞包衣，即可直接測定。比如將復方丹參滴丸包衣過程不同時間點取樣所得樣品的質(zhì)量和同批次素丸(未包衣)樣品相比較，并同時采集其NIRS，通過計算出增重比率，得到包衣厚度值，進而建立起包衣厚度與NIRS之間的校正模型。結果所建方法預測結果與實際包衣平均厚度吻合較理想［31］。而以螺旋測微儀測定所得乳塊消糖衣片包衣厚度為參考值建立的NIRS定量校正模型，對未知樣品的預測誤差均方根達到0.019 4，NIRS測定值能準確地逼近實測值［32］。

3.8 水分監(jiān)測過程

在中藥生產(chǎn)過程中，藥物水分含量太高，必然會造成成藥的質(zhì)量不穩(wěn)定，使以后在儲存過程中引起藥物的霉變，從而給安全用藥帶來隱患。NIRS技術為我們將其用于中藥中的水分測定提供了新手段。通過將烏雞白鳳丸合格半成品放入105℃的烘箱中獲取低水分樣品，放入飽和KNO3溶液的干燥器以獲取高水分樣品，分別采集各個水分含量點樣品的NIRS，建立其水分定量分析模型，得校正模型的相關系數(shù)為0.992 1，預測均方差為0.38%［33］。利用干燥失重法測得黃芩、金銀花、連翹、山羊角、熊膽粉5種中藥提取物中的水分含量，建立5種提取物的NIRS水分定量模型，結果水分預測值與實測值的相關系數(shù)均在0.90以上，對未知樣品測試結果也讓人滿意［34］。將上述所建水分定量模型用于制藥過程中水分的測定，可對中藥中水分含量進行監(jiān)測。

3.9 復方中藥半成品

在藥品生產(chǎn)過程中，保證半成品的質(zhì)量穩(wěn)定對于保證成品合格，減少浪費極為關鍵。以75份烏雞白鳳丸合格半成品的NIRS為標準，建立相似度匹配模型，同時采用PLSR法建立半成品中芍藥苷含量的定量分析模型。結果相似度匹配模型能體現(xiàn)烏雞白鳳丸半成品的質(zhì)量特征，并準確反映藥味的缺失，芍藥苷定量校正模型同樣準確可靠，相關系數(shù)達0.965 7，RMSEP 為 0.005 5%［33］。宋麗麗［35，36］等利用不同數(shù)據(jù)處理方法結合HPLC測定值對六味地黃丸模擬樣品中熊果酸進行含量測定，結果db4小波、PLS以及主成分分析-BP神經(jīng)網(wǎng)絡法所得結果均不錯，對熊果酸含量預測回收率分別達到100.1%、100.7%、100.6%。利用NIRS對中藥半成品進行質(zhì)量控制，對杜絕不合格的半成品流入下道工序，確保產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定意義重大。

目前，NIRS技術在中藥制藥過程中的應用絕大多數(shù)只限于實驗室模擬，但已經(jīng)有學者開始嘗試用于實際中藥生產(chǎn)過程。劉巖等在大量實驗室模擬的基礎上，以生產(chǎn)規(guī)模的復方丹參提取過程作為研究系統(tǒng)，以水提液中有效成分丹參素為指標，利用NIRS在線檢測技術，待提取罐中水沸騰后每隔5 min采譜1次，同時取樣進行HPLC檢測，建立二者間的定量模型，結果基本上能夠?qū)崿F(xiàn)生產(chǎn)規(guī)模復方丹參提取過程的在線質(zhì)量監(jiān)控［37］。張愛軍等以丹酚酸B為指標，使用流通池配合遠程光纖進行譜圖采集，也建立起丹參提取生產(chǎn)過程的在線監(jiān)測模型［38］。以上研究將NIRS用于實際中藥制藥過程，為將模型推廣到企業(yè)提供了極大的參考價值。

4 NIRS在中藥制藥過程中存在的主要問題

要實現(xiàn)NIRS分析技術在中藥制藥過程中的應用，還需要著重解決以下三方面的問題。

4.1 中藥的物質(zhì)化學基礎研究工作有待進一步深入

NIRS作為一種通過建立校正模型對未知樣品進行分析的技術，其應用的前提必須要找到能夠表征中藥質(zhì)量的化學物質(zhì)作為分析的對象基礎，并且能夠用相應的標準分析方法得出其可靠的化學值。但對于大多數(shù)中藥，其物質(zhì)化學基礎研究還比較薄弱，很多藥物含量測定所選擇的指標成分不能充分表征中藥質(zhì)量。所以只有加強中藥的基礎研究工作，搞清楚能夠表征中藥療效的化學成分群，NIRS才能對中藥進行更為全面的質(zhì)量控制，才能更好地拓展NIRS分析技術在中藥領域的應用。

4.2 模型的可靠性和穩(wěn)定性

數(shù)學模型在NIRS分析中處于核心地位，與實驗室相比，建立一個可靠性強、穩(wěn)健性好的在線NIRS分析模型將更為復雜。中藥制藥過程是一個動態(tài)變化過程，具有非線性、時變性、大滯后的特點。用NIRS對樣品進行取樣測樣時，液體樣品通過流通池時的流動穩(wěn)定性和氣泡問題，固體粉末樣品的松緊度及光學物理特性，在線檢測所用測量探頭能否抵御測樣環(huán)境中各種因素的變化等都會影響模型的可靠性。因此，在進行NIRS分析時，應考慮樣品的特征，針對制藥過程各環(huán)節(jié)的特點，合理設計專門的取樣、測樣裝置，盡量減小取樣誤差與外界環(huán)境因素的影響，保證所選過程點樣品的代表性與測量的準確性(包括光譜采集的準確與標準值獲得的準確)，實現(xiàn)NIRS儀與制藥裝置的良好結合，從而建立穩(wěn)定可靠的數(shù)學模型。

4.3 模型轉(zhuǎn)移問題

在使用NIRS進行分析時經(jīng)常會遇到這樣的問題，在某一儀器上建立的模型在另一臺儀器上時就無法使用，或者結果產(chǎn)生較大偏差。這主要要是由儀器個體之間的不一致性造成的。一個較完整的、適用性強的NIRS校正模型的建立往往要花費大量的人力、物力和財力，如果每個單位都重新測定基礎數(shù)據(jù)和光譜，這顯然是一筆巨大的開支，將造成巨大浪費，此時實現(xiàn)校正模型的可移植性轉(zhuǎn)換就顯得非常有現(xiàn)實意義。目前，人們多從算法的角度來實現(xiàn)模型的轉(zhuǎn)移，常用的有S/B算法、DS算法、PDS算法、Shenk’s算法和FIR算法［39］，但從效果看，還達不到原始模型的精度。因此，有必要繼續(xù)深入研究化學計量學在模型轉(zhuǎn)移中的應用，尋找更有效的模型傳遞方法。同時也有賴于儀器加工制造業(yè)的進一步發(fā)展，盡量減小不同光譜儀之間的個體差異，從而使不同儀器之間具有良好的通用性。

5展望

可以看出，雖然我國在NIRS技術用于中藥制藥過程的研究還處于起步階段，但發(fā)展迅速，已在生產(chǎn)中的大部分環(huán)節(jié)都有涉及。其綠色分析屬性符合現(xiàn)代人的生存理念，其高效快速的特點又非常符合社會發(fā)展生產(chǎn)力的要求，是順應時代潮流的技術之一。NIRS在線檢測技術可以提高中藥材質(zhì)量的一致性、中間生產(chǎn)過程的可控性和最終產(chǎn)品的均一性，雖然其應用過程中還存在些問題，但隨著計算機技術、分析儀器加工制造技術、光學技術和化學計量學的進一步發(fā)展，我們有理由相信NIRS技術將在中藥生產(chǎn)領域發(fā)揮出更大的作用。

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