中醫(yī)藥對(duì)不同腦區(qū)雌激素受體改變所引起疾病的調(diào)節(jié)作用＊

趙宏艷，陳 歡，時(shí)彥菊，肖 誠(chéng)，于 崢，劉梅潔，張 穎，滕靜如，李 艷，喻長(zhǎng)遠(yuǎn)，鞠大宏△

(1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700;2.北京化工大學(xué)，北京 100700;3.中日友好醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究所，北京 100029)

雌激素受體(Estrogen Receptor，ER)是一種調(diào)節(jié)雌二醇(E2)作用的配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)大部分的雌激素反應(yīng)。隨著對(duì)ER研究的不斷深入，近年來(lái)發(fā)現(xiàn) ER在腦內(nèi)廣泛分布，并且發(fā)現(xiàn) ER的亞型在大腦各區(qū)域的分布不同。本文綜合近年來(lái)研究成果，就腦內(nèi)ER的結(jié)構(gòu)、分布，與腦內(nèi)ER相關(guān)的疾病及中醫(yī)藥對(duì)腦內(nèi)ER相關(guān)疾病的調(diào)節(jié)作用進(jìn)行闡述。

1 ER的結(jié)構(gòu)

目前已發(fā)現(xiàn)的腦內(nèi)ER有兩類，除了經(jīng)典的核受體(包括 ERα和 ERβ)外，還發(fā)現(xiàn)了非經(jīng)典的膜性受體(包括膜性ERα、膜性ERβ、ERX以及屬于 G蛋白偶聯(lián)受體家族的 GPR30和 GαqER)[1]。腦內(nèi)經(jīng)典的ER與其他部位的ER結(jié)構(gòu)相同，目前認(rèn)為存在2種亞型，即 ERα和 ERβ(Hawkins等從硬骨魚(yú)體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的核受體ERγ經(jīng)研究證實(shí)它是ERβ的一個(gè)亞型)，兩者之間有一些共同的特征，但也有明顯的不同之處。在基因方面，它們有不同的基因編碼，以人的ERα和ERβ基因?yàn)槔?，人的ERα基因定位于第6號(hào)染色體長(zhǎng)臂上(6q25.1)，長(zhǎng)約295 kb，編碼含有595個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)，包括A～F 6個(gè)功能區(qū)。ERβ基因位于14q22– 23，長(zhǎng)約40 kb，是由530個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)。在結(jié)構(gòu)上，ERβ某些區(qū)域與ERα有著高度的同源性，兩者的DNA結(jié)合區(qū)的同源性為97%，配體結(jié)合區(qū)為60%，但 N端只有18%的同源性[2]。由于蛋白質(zhì)和基因結(jié)構(gòu)的差異，2種受體對(duì)雌激素反應(yīng)元件的旁側(cè)序列有明顯不同的選擇性，可導(dǎo)致2種受體在同種配基及同一基因上表現(xiàn)出功能差異。GPR30是目前研究最多的一種膜性ER，它是一個(gè)具有7次跨膜結(jié)構(gòu)375個(gè)氨基酸的G蛋白偶聯(lián)受體。

2 腦內(nèi)ER的分布及作用機(jī)制

有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，成年大鼠腦內(nèi) ERα和 ERβ分布模式不同，經(jīng)典的ERα和ERβ位于細(xì)胞核內(nèi)，在腦內(nèi)的分布具有腦區(qū)特異性。高表達(dá)的ERα見(jiàn)于梨形核、外側(cè)隔核、基底前腦神經(jīng)元各核群、下丘腦內(nèi)側(cè)視前區(qū)、終紋床核、室周核、腹內(nèi)側(cè)核、弓狀核和結(jié)節(jié)乳頭核，再連合和前內(nèi)側(cè)丘腦核、丘腦、外側(cè)韁核、杏仁核復(fù)合體、梨形皮質(zhì)和穹窿下器官與生殖調(diào)節(jié)有關(guān)的腦區(qū)[3];ERβ高表達(dá)于嗅球、基底前腦、間腦、中腦、大腦皮質(zhì)、杏仁體、海馬錐體細(xì)胞、小腦浦肯野細(xì)胞、黑質(zhì)等與學(xué)習(xí)記憶、運(yùn)動(dòng)調(diào)控有關(guān)的腦區(qū)部位。它們通過(guò)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮“基因型”調(diào)節(jié)效應(yīng)。在沒(méi)有與配體結(jié)合前，其松散地分布于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，與一些 ER相關(guān)蛋白相連[4]。與雌激素結(jié)合后被激活，受體與它的細(xì)胞質(zhì)的伴侶分子蛋白分離，形成復(fù)合物向核內(nèi)擴(kuò)散，然后ER再轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)以高親和力與靶DNA結(jié)合，作為同二聚體或異二聚體，這些雌激素-受體復(fù)合物結(jié)合到被稱為雌激素反應(yīng)元件的特定DNA序列上，從而實(shí)現(xiàn)靶基因的轉(zhuǎn)錄。

對(duì)于非經(jīng)典的ER，膜性ERα可位于細(xì)胞膜，或位于突觸后致密物;膜性ERβ或位于細(xì)胞核以外的部位，如胞漿甚至突起內(nèi);ERX見(jiàn)于野生型與ERα基因敲除的鼠，出生后1d～7d的轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病(AD)模型鼠的皮質(zhì)、下丘腦、小腦，缺血性腦損傷可以誘導(dǎo)其表達(dá);GPR30主要位于下丘腦-垂體軸、海馬、腦干等部位，在培養(yǎng)的下丘腦神經(jīng)元 GPR30免疫陽(yáng)性物質(zhì)主要位于胞漿特別是核膜周圍，在巨噬細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中有廣泛表達(dá);GαqER是在對(duì)小鼠和豚鼠的中下丘腦中發(fā)現(xiàn)的有一種調(diào)節(jié)GABAB受體去敏感化的 ER。雌激素通過(guò)這一類ER主要發(fā)揮“非基因型”的調(diào)節(jié)作用。雌激素能在數(shù)秒鐘內(nèi)改變神經(jīng)元的電生理特性，在幾分鐘之內(nèi)降低不表達(dá)核受體神經(jīng)元的Ca2+電流，導(dǎo)致特異性增強(qiáng)基因表達(dá)的蛋白質(zhì)如 MAPK途徑、PKA、CREB等的活化。

3 中醫(yī)藥對(duì)不同腦區(qū)ER改變所引起疾病的調(diào)節(jié)作用

3.1 對(duì)骨代謝疾病的調(diào)節(jié)作用

下丘腦是ER重要的靶器官，也是重要的神經(jīng)內(nèi)分泌中樞，尤其弓狀核是下丘腦和垂體聯(lián)系的核心部位，能夠合成分泌多種神經(jīng)遞質(zhì)和肽類物質(zhì)，共同協(xié)調(diào)完成對(duì)機(jī)體神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，對(duì)骨的生長(zhǎng)、代謝亦具有重要作用。研究顯示，生長(zhǎng)素對(duì)骨的生長(zhǎng)、代謝及骨量維持具有重要作用。生長(zhǎng)素釋放激素神經(jīng)元主要集中于下丘腦弓狀核區(qū)域，其神經(jīng)纖維伸入正中隆起，對(duì)垂體前葉生長(zhǎng)素的合成及分泌進(jìn)行精細(xì)的調(diào)節(jié)，而大部分生長(zhǎng)素釋放激素神經(jīng)元內(nèi)含ER，是雌激素在下丘腦的靶細(xì)胞之一。去卵巢后大鼠和絕經(jīng)后婦女由于雌激素水平降低，造成下丘腦弓狀核生長(zhǎng)素釋放激素神經(jīng)元中的ER減少，使生長(zhǎng)素釋放激素的靶細(xì)胞水平下降，從而導(dǎo)致腺垂體細(xì)胞分泌生長(zhǎng)素減少而引起骨質(zhì)疏松[5、6]。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎主骨生髓，其充在骨，腎虛則髓虛和骨空，因此腎虛為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的主要病因，亦采用補(bǔ)腎滋陰方法進(jìn)行治療。鄭雨等[6]用加味左歸飲對(duì)去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠下丘腦ERα受體的影響進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)加味左歸飲可增加去卵巢后下丘腦ERα表達(dá)，增強(qiáng)下丘腦芳香化酶催化雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的能力，提高下丘腦雌激素含量，通過(guò)下丘腦雌激素影響下丘腦-垂體-性腺軸功能，進(jìn)一步調(diào)控骨代謝。耿麗芬等[7]研究顯示，去卵巢大鼠雌激素含量降低，骨組織與垂體ERαmRNA表達(dá)明顯低下，應(yīng)用補(bǔ)腎活血中藥后垂體 ERα表達(dá)增強(qiáng)，起到雌激素樣效應(yīng)。另外雌激素增加，減少破骨細(xì)胞前體細(xì)胞的形成，抑制破骨細(xì)胞活性和骨吸收，從而防治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起的骨破壞。

3.2 對(duì)內(nèi)分泌與生殖系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)作用

雌激素可通過(guò)下丘腦ERα、ERβ調(diào)控垂體促性腺激素的分泌，進(jìn)而調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能?？陆S等[8]通過(guò)對(duì)雌性大鼠進(jìn)行心理應(yīng)激實(shí)驗(yàn)，探討海馬-下丘腦-垂體ER的變化，發(fā)現(xiàn)心理應(yīng)激大鼠海馬-下丘腦-垂體ER的表達(dá)下降，而垂體ER表達(dá)下降幅度最大，從而影響到垂體分泌生殖激素和神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)而影響卵巢的生殖內(nèi)分泌功能。Greco等在研究雌鼠動(dòng)情前期、懷孕和泌乳期丘腦下部神經(jīng)元ERβ的變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，室周核、杏仁體在動(dòng)情前期ERβ表達(dá)的水平較懷孕、泌乳期要高，在視上核則相反。在不同的生理?xiàng)l件下，ERβ表達(dá)在大腦的不同區(qū)域有不同的變化，說(shuō)明Erβ也參與了雌激素對(duì)生殖功能的調(diào)節(jié)。

《素問(wèn)·上古天真論》云:“女子七歲腎氣盛，齒更發(fā)長(zhǎng);二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時(shí)下，故有子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也?！奔丛敿?xì)論述了女性生殖功能發(fā)育、鼎盛至衰竭的過(guò)程。中醫(yī)生殖生理理論認(rèn)為，腎為先天之本，藏精、主生殖，腎氣盛衰是人生生殖功能盛衰的標(biāo)志，因此常采用填補(bǔ)腎精的方法治療內(nèi)分泌和生殖系統(tǒng)疾病。何嘉琳等[9]通過(guò)觀察到育麟顆粒組大鼠下丘腦弓狀核ERα表達(dá)水平均顯著高于模型組，或許是育麟顆粒對(duì)腎虛排卵障礙促排卵的機(jī)制。紀(jì)中等[10]檢測(cè)益坤寧對(duì)圍絕經(jīng)期大鼠下丘腦ER表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)益坤寧通過(guò)提高圍絕經(jīng)期大鼠下丘腦組織中ERα、ERβ蛋白表達(dá)水平，使ER的合成增加，從而提高雌激素靶組織中ER的含量，以增強(qiáng)雌激素的生物活性而發(fā)揮治療作用。坤寧安是在臨床觀察和研究中逐步篩選的治療圍絕經(jīng)期綜合征的有效中藥復(fù)方制劑。索玉平等[11]發(fā)現(xiàn)，坤寧安濃縮丸通過(guò)提高圍絕經(jīng)期大鼠下丘腦組織中ER mRNA的轉(zhuǎn)錄水平，使ER的合成增加，從而提高雌激素靶組織中ER的含量，以增強(qiáng)雌激素的生物活性而發(fā)揮治療作用。陳家旭等[12]以游泳加番瀉葉水浸劑造脾氣虛大鼠模型，發(fā)現(xiàn)健脾益氣止血方可恢復(fù)脾氣虛大鼠雌二醇、孕酮的分泌水平，并使子宮、下丘腦ER水平升高，下丘腦PR進(jìn)一步下降，從而闡明健脾益氣止血方對(duì)脾氣虛模型大鼠生殖系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)作用。王偉等[13]發(fā)現(xiàn)，電針足三里穴對(duì)體內(nèi)雌激素和睪酮水平及腦內(nèi)ER基因表達(dá)有明顯的調(diào)整作用，這可能是電針調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能的機(jī)制之一。

3.3 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)作用

研究發(fā)現(xiàn)，雌激素與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能活動(dòng)密切相關(guān)，而雌激素在調(diào)節(jié)情緒相關(guān)腦功能時(shí)，與腦內(nèi)ERα和 ERβ的調(diào)節(jié)密切相關(guān)。海馬作為邊緣系統(tǒng)的一部分，長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為在情感加工調(diào)節(jié)中發(fā)揮著舉足輕重的作用。研究表明，ERα和ERβ在海馬均有分布，特別是雌激素α受體的分布與AD的病理變化部位高度重合[14]。在正常情況下，雌激素通過(guò)與海馬 ERα及 ERβ結(jié)合以一種受體依賴的機(jī)制發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，產(chǎn)生廣泛的抗抑郁作用。金麗英等[15]發(fā)現(xiàn)，卵巢切除大鼠腦內(nèi)的皮質(zhì)區(qū)、海馬 CA1區(qū)、杏仁復(fù)合體區(qū)、Meynert核區(qū)ERα表達(dá)顯著減少，推測(cè)這種病理變化可能與輕度認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)[16]。這與 FUNATO等報(bào)道的雌激素缺乏和ER的異常并影響輕度認(rèn)知障礙及AD的發(fā)生和發(fā)展的觀點(diǎn)一致。帕金森病是以黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元功能障礙為病因的疾患，研究證實(shí)術(shù)后5周的去卵巢大鼠腦紋狀體中多巴胺含量和釋放量?jī)H為假手術(shù)組的55%和79%，黑質(zhì)紋狀體的多巴胺能神經(jīng)元主要表達(dá)ERβ，而ERα的表達(dá)很低甚至缺如。有研究表明，ERβ可能介導(dǎo)了雌激素對(duì)帕金森病的保護(hù)作用[17]。

隨著社會(huì)的老齡化進(jìn)程，老年性神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦血管意外后遺癥、癡呆、帕金森病等已成為人類不可忽視的健康大敵，因此對(duì)老年性神經(jīng)系統(tǒng)性疾病進(jìn)行預(yù)防及治療刻不容緩。中醫(yī)根據(jù)“腎主骨生髓”、“腦為髓之?！钡睦碚?，在臨床上應(yīng)用補(bǔ)腎益腦進(jìn)行治療獲得較好的療效。許多研究也證實(shí)，補(bǔ)腎中藥對(duì)神經(jīng)細(xì)胞具有保護(hù)作用，其作用可能是由于補(bǔ)腎中藥影響了體內(nèi)ER的表達(dá)，從而達(dá)到影響雌激素生物學(xué)效應(yīng)的目的。姜大珍、那全等[18、19]等研究亦認(rèn)為，妊娠期和圍絕經(jīng)期大腦海馬區(qū)ER表達(dá)下降可能是這兩期抑郁發(fā)病率增加的原因之一。姜大珍等[20]發(fā)現(xiàn)，中藥滋水清肝飲通過(guò)提高ERαmRNA轉(zhuǎn)錄水平，使 ERα合成增加，進(jìn)而可能升高腦內(nèi)5-羥色胺含量，從而降低圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)生。

3.4 其他

下丘腦是心血管的高級(jí)中樞，ER對(duì)心腦血管疾病的產(chǎn)生也發(fā)揮著重要的作用[21]。楊文斌等[36]發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)腎中藥可提高主動(dòng)脈、垂體和下丘腦ERα、β基因的表達(dá)，并提高主動(dòng)脈和下丘腦組織 ER-配體結(jié)合力，從而對(duì)絕經(jīng)后動(dòng)脈粥樣硬化起改善作用。

4 結(jié)語(yǔ)

目前的研究表明，ER在神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、骨組織及腫瘤組織均有表達(dá)，其中在神經(jīng)系統(tǒng)ER表達(dá)的區(qū)域分布有顯著的進(jìn)化保守性，ERα和ERβ的分布在很大程度是重疊的，它們常常共存于同一神經(jīng)元。ER在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)的深入研究，使人們認(rèn)識(shí)到腦組織局部的雌激素不僅作用于生殖系統(tǒng)，也影響認(rèn)知、內(nèi)分泌、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、情緒等多種功能。

中醫(yī)理論認(rèn)為，“腦為元神之府”，主宰人體的生命活動(dòng)。同時(shí)中醫(yī)理論又認(rèn)為腦的功能隸屬于五臟，五臟功能旺盛，精髓充盈，清陽(yáng)升發(fā)，竅系通暢，才能發(fā)揮其生理功能。藏象學(xué)說(shuō)認(rèn)為，五臟是一系統(tǒng)整體，腦雖為元神之府，但腦隸屬于五臟，腦的生理病理與五臟休戚相關(guān)，故腦之為病亦從臟腑論治。由此可見(jiàn)，中醫(yī)理論所認(rèn)為腦的功能與西醫(yī)學(xué)所認(rèn)知的腦的功能有相似之處，又有許多不同的地方。ER或許可以作為我們研究中醫(yī)腦功能的一個(gè)紐帶，亦或許為從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度進(jìn)一步認(rèn)識(shí)腦功能提供一個(gè)手段。相信隨著研究手段的進(jìn)步，將來(lái)還會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的核ER或膜性ER，從而為深入認(rèn)識(shí)和利用雌激素提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)，這或許對(duì)我們闡明中醫(yī)藥的作用機(jī)理提供了一個(gè)新的思路。

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