關(guān)于異丙酚輸注綜合征的再認(rèn)識

楊天德（重慶第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院麻醉科，重慶市 400037）

異丙酚因其具有起效快、半衰期短、效果確切、蘇醒質(zhì)量高等特點(diǎn)，已成為臨床應(yīng)用最為廣泛的靜脈麻醉藥。但是，隨著異丙酚的廣泛應(yīng)用甚至濫用，其致命性并發(fā)癥——異丙酚輸注相關(guān)綜合征（Propofol-related infusion syndrome，PRIS）日益為人們所重視[1，2]。本文在回顧近幾年文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，就PRIS的臨床表現(xiàn)的演繹、發(fā)生率、死亡率、發(fā)病機(jī)制、影響因素以及早期診斷與防治等問題的新見解簡要綜述如下。

1 相關(guān)概念與臨床表現(xiàn)的演繹

1992年，Parke等報道了5例兒童輸注異丙酚后出現(xiàn)代謝性酸中毒（Metabolic acidosis）和致命性心力衰竭（Myocardial failure）的情況[3]；1998年，Bray根據(jù)18例ICU兒童因輸注異丙酚產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的臨床特征，率先定義其為異丙酚輸注綜合征（Propofol infusion syndrome，PIS）[4]。在1987－1993年期間，同一ICU有44例患呼吸道感染的兒童接受異丙酚鎮(zhèn)靜，其中9例長時間（＞48 h）、大劑量（＞4mg·kg－1·h－1）輸注異丙酚，結(jié)果有3例兒童因進(jìn)展性心力衰竭而死亡[5]。從此，相關(guān)報道逐漸增多。2002年，Kang[6]根據(jù)已有的病例報道和相關(guān)研究，總結(jié)了PIS的臨床特征，包括：高鉀血癥（Hyperkalem ia）、肝腫大（Hepatomegaly）、脂血癥（Lipemia）、代謝性酸中毒、心力衰竭和橫紋肌溶解（Rhabdomyolysis）等。PIS在成人、兒童中均可發(fā)生，其發(fā)生可能與長時間（＞48 h）、大劑量（＞5mg·kg－1·h－1）輸注異丙酚有關(guān)。隨后，腎損害的情況也有報道[7]。

2003年，Vasile等通過對21例兒童、14例成人病例進(jìn)行分析，提出了PRIS的概念，并對其基礎(chǔ)病因、可能的激發(fā)因素和相關(guān)病理生理進(jìn)行了探討。PRIS的主要臨床特征表現(xiàn)為心力衰竭、橫紋肌溶解、嚴(yán)重代謝性酸中毒和腎衰竭[8]。2005年，Liolios等[9]發(fā)現(xiàn)，短時間（3 h）、大劑量（9mg·kg－1·h－1）及20 h小劑量（2.3mg·kg－1·h－1）輸注異丙酚，甚至全身麻醉過程中也可能發(fā)生PRIS。2006年，Vernooy等分析了67例腦外傷患者，其中7例診斷為PRIS，有6例PRIS患者心電圖呈現(xiàn)Brugada樣心電圖改變（Brugada-like ECG pattern，即左心前區(qū)，V1－V3導(dǎo)聯(lián)ST抬高、傾斜下降），且在數(shù)小時內(nèi)死于嚴(yán)重心律失常，而另外60例心電圖正常類型者無1例發(fā)生室性心律失常[10]。他們認(rèn)為，患者出現(xiàn)獲得性Brugada樣心電圖改變是心電不穩(wěn)定、甚至是預(yù)測惡性心律失常發(fā)生和心臟死亡的先兆[10～12]。

Fodale和Roberts等將輸注異丙酚后出現(xiàn)的代謝性酸中毒、橫紋肌溶解（骨骼肌、心?。?、心律失常（心動過緩、房顫、室性或室上性心動過速、束支傳導(dǎo)阻滯和心停搏）、心力衰竭、腎衰竭、肝腫大和死亡等歸納為PRIS臨床癥候群[13，14]。

2009年，F(xiàn)udickar等通過回顧性分析病例報告和動物實(shí)驗(yàn)研究，對PRIS的定義更新為與輸注異丙酚相關(guān)的急性心動過緩向心停搏進(jìn)展，并復(fù)合脂血癥、脂肪性肝腫大、代謝性酸中毒（堿缺失（－BE）＞10mmol·L－1）以及橫紋肌溶解或肌紅蛋白尿的臨床綜合征[15]。

2 發(fā)生率、死亡率、發(fā)生機(jī)制與影響因素

2.1 發(fā)生率

目前尚缺乏PRIS發(fā)生率的流行病學(xué)資料。2001年，Cremer等報道了5例神經(jīng)外科成人患者因增加異丙酚濃度鎮(zhèn)靜發(fā)生心跳驟停的情況，他們分析了1996－1999年67例接受治療的患者中有7例患者死于該綜合征，并發(fā)現(xiàn)在平均劑量＞5 mg·kg－1·h－1的基礎(chǔ)上每增加1mg·kg－1·h－1，該綜合征發(fā)生的幾率增加1.93%[5]。2007年，Cravens等[16]回顧性分析了因患心房撲動或房顫接受非侵襲性射頻消融術(shù)、采用異丙酚鎮(zhèn)靜患者代謝性酸中毒的發(fā)生情況，代謝性酸中毒預(yù)先定義為BE≤－2mmol·L－1。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，異丙酚鎮(zhèn)靜患者在排除代謝性酸中毒的原因（除了異丙酚），BE≤－2mmol·L－1的發(fā)生率為24%（13/55），而非異丙酚鎮(zhèn)靜患者僅為8.2%（22/267）（P＜0.01），異丙酚使用劑量為20mg·kg－1、持續(xù)7 h。可見，大劑量、長時間異丙酚鎮(zhèn)靜后，代謝性酸中毒的發(fā)生情況并不少見，但該文缺乏血?dú)夥治龅幕A(chǔ)值，且為回顧性分析。Roberts等通過已有的個案報道發(fā)現(xiàn)的臨床癥狀，定義的PRIS為代謝性酸中毒復(fù)合心功能不全，或合并橫紋肌溶解、高甘油三酯血癥、腎功能衰竭。經(jīng)多中心、前瞻性的研究發(fā)現(xiàn)，危重患者使用異丙酚鎮(zhèn)靜后PRIS的發(fā)生率略高于1%，但需要更多的隨機(jī)對照研究去證實(shí)[14]。

2.2 死亡率

據(jù)Fudickar[17]和Vasile等[8]報道，成人和兒童PRIS相關(guān)死亡率超過80%。2008年，F(xiàn)ong等[18]通過回顧性的數(shù)據(jù)庫分析（1989－2005年報道的PRIS相關(guān)病例，或1～24個PRIS相關(guān)臨床表現(xiàn)），在比較人口統(tǒng)計學(xué)和死亡、存活患者的臨床表現(xiàn)后，采用多變量Logistic回歸、分段選擇法建立簡化的評分系統(tǒng)去預(yù)測PRIS疑似患者的死亡率，在1 139例疑似患者中有342例（30%）是致死性的，其中心臟癥狀、橫紋肌溶解、低血壓、代謝性酸中毒、腎功能衰竭和年齡（≤18歲）各自都影響到患者的存活率。結(jié)合上述6個因素出現(xiàn)或不出現(xiàn)，PRIS疑似患者死亡危險性評分可分0～4級，預(yù)測死亡率與實(shí)際觀察到的死亡率在各個評分級別上的比例分別是：0（10%/10%）、1（24%/24%）、2（47%/44%）、3（72%/81%）和4（89%/83%），但這一結(jié)果需要前瞻性的研究來驗(yàn)證。

2.3 發(fā)生機(jī)制

有關(guān)PRIS的發(fā)生機(jī)制尚未完全闡明，目前的觀點(diǎn)認(rèn)為[19，20]：PRIS產(chǎn)生的原因可能與異丙酚抑制心肌β受體及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)，干擾脂類代謝使脂肪酸氧化發(fā)生特殊斷裂、長鏈酰基肉毒堿酯進(jìn)入線粒體在復(fù)合體Ⅱ（ComplexⅡ）上導(dǎo)致呼吸鏈衰竭，以及異丙酚及其代謝產(chǎn)物抑制線粒體細(xì)胞色素氧化酶、呼吸鏈，進(jìn)而影響氧化磷酸化和能量代謝有關(guān)。心臟不同于腦，它主要以脂肪酸為能量產(chǎn)生來源，異丙酚干擾脂類代謝，破壞了心臟能量供需平衡，Jorens等[21]發(fā)現(xiàn)PRIS患者心肌內(nèi)脂肪堆積為此提供了佐證。還有作者認(rèn)為，PRIS的發(fā)生可能有基因易感傾向，中鏈?；o酶A脫氫酶（Medium-chain acyl-coenzyme A dehydrogenase，MCADD）缺乏的患者出現(xiàn)的代謝異常與PRIS非常近似[17]。

2.4 影響因素

PRIS多發(fā)生在嚴(yán)重創(chuàng)傷（尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷）、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重應(yīng)激的兒童和成人，多數(shù)患者合并使用了類固醇激素、兒茶酚胺類血管升壓藥。因此，有不少學(xué)者認(rèn)為類固醇激素、兒茶酚胺類血管升壓藥是PRIS發(fā)生的激發(fā)因素。Iyer等分析1997－2008年的連續(xù)41例（男性24例，女性17例，平均年齡51歲：0.25～80歲）頑固性癲癇持續(xù)狀態(tài)的患者，其中接受異丙酚鎮(zhèn)靜的31例（76%），其他鎮(zhèn)靜（咪達(dá)唑侖、勞拉西泮、戊巴比妥）10例（24%）。異丙酚組異丙酚使用時間平均為63 h（2～391 h），累積劑量平均為12 750mg（336～7 545mg），最高輸注速度平均為4.02mg·kg－1·h－1（1.14～12.06mg·kg－1·h－1）。異丙酚組有3例（3/31，10%）心跳呼吸驟停，2例是致死性的；另有11例（11/31，35%）出現(xiàn)非致命的PRIS臨床特征；而其他鎮(zhèn)靜藥組無1例發(fā)生。作者認(rèn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)可能影響PRIS的發(fā)生[22]。Smith等[23]在4年的時間內(nèi)觀察了50例神經(jīng)外科患者經(jīng)異丙酚鎮(zhèn)靜復(fù)合使用血管升壓藥的情況，有3例（6%，3/50）出現(xiàn)無法解釋的酸中毒、與創(chuàng)傷無關(guān)的肌酸激酶升高和心電圖改變，而認(rèn)為發(fā)生了PRIS；2例停藥后恢復(fù)。他們認(rèn)為聯(lián)合使用血管升壓藥可引發(fā)PRIS，由此導(dǎo)致不能解釋的肌酸激酶升高、酸中毒和心電圖改變。Roberts等[14]報道的11例PRIS患者有10例使用了血管升壓藥（8例是使用異丙酚鎮(zhèn)靜就開始使用），其中2例死亡患者（18%）異丙酚用量＞4.98 mg·kg－1·h－1（＞83μg·kg－1·min－1）。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，攝入生酮膳食（低碳水化合物、高脂肪）會增加PRIS的發(fā)生[24]。

3 早期診斷與防治

3.1 早期診斷

PRIS一旦發(fā)生，預(yù)后不佳、死亡率高，因而早期診斷尤為重要。診斷PRIS的早期指標(biāo)文獻(xiàn)報道不一且有爭議：高鉀血癥、血乳酸水平、高脂血癥、肌紅蛋白尿、肌酸激酶（CK）等都曾有報道，但有的患者發(fā)生典型的PRIS癥候群后其血乳酸水平或血鉀水平并無明顯變化。早期有人注意到，PRIS患者血中丙二?；鈮A和C5酰基肉毒堿明顯升高，經(jīng)透析治療恢復(fù)后二者降至正常水平。Otterspoor等[19]認(rèn)為，輸注異丙酚過程中出現(xiàn)無法解釋的乳酸中毒、脂血癥和Brugada樣心電圖改變，可能是PRIS早期診斷和停藥的標(biāo)志。近來有人認(rèn)為，CK、C5肉毒堿和C2?；舛緣A可能是PRIS的早期生化標(biāo)志物[25]。

3.2 預(yù)防

預(yù)防PRIS至關(guān)重要，應(yīng)杜絕大劑量（＞4mg·kg－1·h－1）、長時間（48 h）使用異丙酚鎮(zhèn)靜，避免在易感人群中大劑量、長時間使用，加強(qiáng)對PRIS早期臨床、實(shí)驗(yàn)室特征的監(jiān)測。Ahlen等[26]倡導(dǎo)的預(yù)防措施是對使用異丙酚鎮(zhèn)靜的患者維持良好的血流動力學(xué)指標(biāo)和氧供給、補(bǔ)充適當(dāng)?shù)钠咸烟?、?yán)格使用推薦劑量的異丙酚，同時積極處理脂血癥[26]。

3.3 治療

由于PRIS的發(fā)生機(jī)制尚未闡明，因此目前仍缺乏特異性的治療措施?，F(xiàn)今采用的治療方法包括以下幾個方面：（1）停止使用異丙酚：一旦懷疑PRIS就應(yīng)立即停止使用異丙酚，如患者仍需鎮(zhèn)靜可立即改用其他藥物（如咪達(dá)唑侖、巴比妥類藥等）。（2）清除異丙酚及其有毒代謝產(chǎn)物、保護(hù)重要臟器功能，如血液灌流（Hemoperfusion）（體外膜氧合）、血液透析和部分交換輸血（Partial-exchange blood transfusion，PEBT）[27]。（3）心功能的維護(hù)與支持，一旦發(fā)生心力衰竭就應(yīng)用強(qiáng)心藥或使用正性肌力藥支持；當(dāng)出現(xiàn)心動過緩時，使用葡萄糖酸鈣可能糾正，心臟起搏對有的患者效果亦佳[27]。（4）輸注葡萄糖液（6～8 mg·kg－1·m in－1）。（5）適當(dāng)補(bǔ)充肉毒堿類藥（如卡尼?。瑥睦碚撋现v也是可行的。

4 結(jié)語

綜上所述，PRIS是一種少見的、致命性的藥品不良反應(yīng)。其發(fā)病機(jī)制尚未闡明，影響因素眾多，臨床表現(xiàn)復(fù)雜、多變，早期診斷較困難，目前仍無特異性的治療措施。最有效的防治措施就是避免在易感人群中大劑量（＞4mg·kg－1·h－1）、長時間（48 h）使用異丙酚鎮(zhèn)靜。

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