脂質(zhì)超負(fù)荷心肌胰島素抵抗及其防治策略*

李春艷

(武漢體育學(xué)院健康科學(xué)學(xué)院，湖北 武漢 430079)

脂質(zhì)超負(fù)荷心肌胰島素抵抗及其防治策略*

李春艷△

(武漢體育學(xué)院健康科學(xué)學(xué)院，湖北 武漢 430079)

長(zhǎng)鏈脂肪酸； 肉堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶； CD36； 胰島素抵抗

胰島素抵抗 (insulin resistance,IR)是2型糖尿病 (type 2 diabetes mellitus,T2DM) 最基本也是最重要的病理機(jī)制，常出現(xiàn)在T2DM之前，并貫穿于整個(gè)病程始終。糖尿病心肌病是T2DM的常見(jiàn)并發(fā)癥，也是引起心力衰竭，導(dǎo)致60-75％T2DM患者死亡或殘廢的主要原因[1]。

從糖尿病到心力衰竭的分子機(jī)制比較復(fù)雜，包括血管內(nèi)皮功能紊亂、糖基化終產(chǎn)物沉積、動(dòng)脈硬化和冠狀動(dòng)脈病變等。而心肌IR是誘導(dǎo)心臟功能障礙的主要因素。研究發(fā)現(xiàn)，心肌細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸 (long-chain fatty acids,LCFAs)代謝物的持續(xù)蓄積是心肌IR的重要特征，也是糖尿病心肌病和心力衰竭的重要誘因[2]。因此，研究心肌LCFAs攝入與利用機(jī)制，明確其限速步驟，并提出心肌IR的治療策略，對(duì)于避免心肌IR的惡化，防止糖尿病心肌病及心力衰竭的發(fā)生具有重要意義。

1 心肌細(xì)胞對(duì)LCFAs的攝取和利用

LCFAs是心肌收縮活動(dòng)的主要能量來(lái)源。由于心臟貯存合成LCFAs的能力有限，心肌收縮的能源主要依賴于循環(huán)系統(tǒng)持續(xù)提供的LCFAs。LCFAs進(jìn)入心肌細(xì)胞主要由脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體質(zhì)膜脂肪酸結(jié)合蛋白(plasma membrane fatty acid-binding protein,FABPpm)和CD36介導(dǎo)[3]。這2種載體組成一個(gè)LCFAs轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，通過(guò)從胞漿內(nèi)相應(yīng)的FABPpm池/CD36池向細(xì)胞膜的轉(zhuǎn)位來(lái)調(diào)節(jié)LCFAs的攝入過(guò)程[4]，見(jiàn)圖1。當(dāng)心臟收縮活動(dòng)增強(qiáng)時(shí)，需要有更多的能量供應(yīng)，此時(shí)，F(xiàn)ABPpm和CD36的轉(zhuǎn)位相應(yīng)增加，來(lái)提高心肌細(xì)胞對(duì)LCFAs的攝入[3,5]。

跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)后，LCFAs與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的心型脂肪酸結(jié)合蛋白 (cardiac FABP.FABPc) 結(jié)合。FABPc是細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)伴侶，負(fù)責(zé)將進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的LCFAs從細(xì)胞質(zhì)向線粒體轉(zhuǎn)運(yùn)。在線粒體外膜處，LCFAs由?；o酶A合成酶(acyl-CoA synthetase,ACS)捕獲轉(zhuǎn)化為酰基輔酶A (acyl-CoAs) ，見(jiàn)圖1。心肌收縮時(shí)，大量的?；o酶A通過(guò)肉毒堿穿梭系統(tǒng)吸收進(jìn)入線粒體，經(jīng)β氧化合成ATP。未被用于β氧化的?；o酶A主要被酯化為三酰甘油 (triacylglycerol,TAG)貯存起來(lái)。

負(fù)責(zé)將酰基輔酶A轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體的肉毒堿軟穿梭系統(tǒng)由2種酶組成：肉毒堿軟脂酰轉(zhuǎn)移酶-I(carnitine palmitoyltransferase-Ⅰ,CPT-Ⅰ)和CPT-II,見(jiàn)圖1。位于線粒體外膜上的CPT-I將酰基輔酶A轉(zhuǎn)化為?；?肉毒堿，?；?肉毒堿由肉毒堿-脂?；?肉毒堿轉(zhuǎn)移酶 (CAT) 轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入線粒體。CPT-II分布于線粒體內(nèi)膜，催化與CPT-I相反的反應(yīng)。CPT-I催化的反應(yīng)是LCFAs進(jìn)入線粒體的限速步驟，是心肌細(xì)胞內(nèi)LCFAs通量的主要調(diào)節(jié)位點(diǎn)。丙二酰輔酶A是CPT-I抑制劑，能調(diào)節(jié)線粒體的β氧化。因此，有觀點(diǎn)認(rèn)為CPT-I是LCFAs胞內(nèi)利用的限速酶。

但是，許多研究認(rèn)為CPT-I不是心肌細(xì)胞LCFAs利用的主要限速步驟。心肌內(nèi)丙二酰輔酶A的含量約為1-10 μmol/L，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)丙二酰輔酶A對(duì)CPT-I的極限抑制濃度(0.02 μmol/L)。如果CPT-I是限速酶，理論上看，β氧化會(huì)被阻止。提示，CPT-I的活性可能不是心肌細(xì)胞內(nèi)β氧化的限速步驟[6]；db/db小鼠心再灌注研究顯示，LCFAs氧化提高4倍，與CPT-I活性無(wú)關(guān)[7]；CD36基因敲除小鼠內(nèi)CPT-I蛋白表達(dá)未改變，而LCFAs氧化明顯削弱[8]，CD36可能是決定β氧化速率的關(guān)鍵因子；用β氧化抑制劑乙莫克舍處理鼠心肌細(xì)胞，CPT-I活性明顯降低 (約50％)，LCFA的攝入和氧化未見(jiàn)改變[9]，提示心臟中CPT-I活性下降至少50％時(shí)，并不影響心肌LCFA利用。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)肌細(xì)胞膜CD36或FABPpm的含量與心肌或骨骼肌攝入LCFAs速率正相關(guān)[3]，提示CD36-FABPpm可能是心肌LCFA利用的另一限速步驟。

2 T2DM心肌LCFAs的利用

在糖尿病心臟，心肌糖代謝出現(xiàn)障礙，葡萄糖作為心肌能源底物被轉(zhuǎn)運(yùn)與利用受到限制，此時(shí)的能量來(lái)源幾乎完全依賴LCFAs。在血糖未控制的糖尿病患者，脂肪酸氧化可達(dá)心臟能量供應(yīng)的90％-100％[10]。T2DM嚙齒動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，心肌LCFAs的攝入利用顯著增加，線粒體內(nèi)LCFAs含量不一定增加，肉毒堿穿梭系統(tǒng)標(biāo)記酶、β氧化通路及電子傳遞鏈等并未見(jiàn)提高，而胞內(nèi)脂質(zhì)聚集增加[11]，且心肌脂質(zhì)聚集的增長(zhǎng)與其LCFAs利用的上升相一致。由于脂質(zhì)對(duì)細(xì)胞功能(包括收縮)的副作用，脂質(zhì)蓄積預(yù)示細(xì)胞毒性[2]，能加速胰島素抵抗的發(fā)展。

胞內(nèi)脂質(zhì)的聚集通常是由于LCFAs的攝入超出了心肌的氧化能力[12]。T2DM嚙齒動(dòng)物研究顯示，細(xì)胞膜CD36和FABPpm含量提高2倍，這種提高與細(xì)胞膜LCFA轉(zhuǎn)運(yùn)能力增強(qiáng)2倍相一致。有趣的是，細(xì)胞膜CD36和FABPpm含量上升并不是蛋白表達(dá)總量的提高，而是從胞內(nèi)儲(chǔ)存庫(kù)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的加速[13],見(jiàn)圖1。結(jié)合循環(huán)中LCFA供給增加2-3倍，T2DM心臟LCFAs的攝入將顯著加強(qiáng)。

然而，T2DM嚙齒動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，胞內(nèi)游離的LCFAs濃度僅僅只是少許增加[14]?？梢越忉尀?，大量轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入的LCFAs被ACS快速硫酯化為?；o酶A。由于ACS的超強(qiáng)催化能力，過(guò)量攝入的LCFAs被有效轉(zhuǎn)化為酰基輔酶A。在LCFAs供給增加時(shí)，線粒體β氧化速率可以在一定限度內(nèi)增加至超過(guò)健康心臟對(duì)能量的利用速率。但是，在持續(xù)增加LCFAs攝入情況下，線粒體β氧化能力是不足的。這樣，酰基輔酶A的蓄積，或者轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺、二酰甘油(diacylglycerol,DAG)的聚集，以及DAG進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為TAG的聚集均可引起胰島素抵抗[15],見(jiàn)圖1。TAG位于在肌絲之間，能阻礙肌絲滑行，使心肌纖維收縮功能下降，引起心臟功能喪失。因此，胞內(nèi)脂質(zhì)聚集是胰島素抵抗的早期特點(diǎn)[2]。

3 過(guò)量的LCFAs誘導(dǎo)心臟胰島素抵抗的機(jī)制

糖是僅次于LCFAs的心臟第二重要能源，正常心臟活動(dòng)中30％ATP由其提供。糖利用的限速步驟即為細(xì)胞膜的攝入步驟，由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(glucose transporter type 4,GLUT4)介導(dǎo)，通過(guò)從胞內(nèi)貯存池向包膜的轉(zhuǎn)位完成。胰島素刺激的GLUT4轉(zhuǎn)位包括胰島素受體構(gòu)型的改變，隨后胰島素受體底物 (insulin receptor substrate,IRS) 酪氨酸磷酸化，順序激活PI3K、Akt/PKB、AS160等信號(hào)通路。而糖尿病心臟的這一通路會(huì)出現(xiàn)故障[16]。前已述及，糖尿病心臟存在脂質(zhì)蓄積現(xiàn)象。TAG、神經(jīng)酰胺、DAG、?；o酶A等脂質(zhì)的超荷會(huì)影響肌纖維收縮，干擾胰島素信號(hào)傳遞。例如，DAG有可能導(dǎo)致蛋白激酶C- θ和C-ε的活化抑制IRS-1酪氨酸激酶的活性，阻礙胰島素通過(guò)GLUT4轉(zhuǎn)位途徑刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)[17]；神經(jīng)酰胺有可能在更下游水平上干擾胰島素信號(hào)途徑，被認(rèn)為是Akt/PKB活化的特異性抑制劑，神經(jīng)酰胺還可促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡，損傷心肌功能[18]；?；o酶A可能通過(guò)改變糖分解酶的活性直接影響葡萄糖的利用[19]。

另一與脂質(zhì)誘導(dǎo)的胰島素抵抗有關(guān)的細(xì)胞機(jī)制是活性氧簇 (reactive oxygen species,ROS)。ROS是線粒體β氧化的副產(chǎn)物。低水平時(shí)，ROS參與多種細(xì)胞功能。細(xì)胞可通過(guò)內(nèi)源性的抗氧化劑和抗氧化酶來(lái)中和ROS，維持其低水平。在胰島素抵抗早期，LCFAs氧化增加，電子釋放增多，產(chǎn)生較多的ROS。LCFAs氧化持續(xù)增加時(shí)，細(xì)胞自身的抗氧化能力不足以阻止ROS水平的增加。這樣，隨著胰島素抵抗的發(fā)展，ROS水平增加，ROS與線粒體DNA、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)作用，引起線粒體功能紊亂[20,21]。因此，在糖尿病早期心肌和骨骼肌中，LCFAs供給增加，細(xì)胞膜CD36持續(xù)轉(zhuǎn)位，線粒體的β氧化增強(qiáng)；在胰島素抵抗后期，由于ROS損傷線粒體，線粒體β氧化會(huì)下降。線粒體β氧化下降有兩種不利后果：一是惡化胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，因?yàn)椴糠諰CFAs去向是線粒體β氧化。當(dāng)線粒體β氧化下降時(shí)，LCFAs會(huì)轉(zhuǎn)化為TAG、DAG和神經(jīng)酰胺，這些脂質(zhì)的堆積會(huì)加劇胰島素抵抗；二是降低胰島素抵抗心臟的能量?jī)?chǔ)備，因?yàn)樘悄虿⌒呐K的能量來(lái)源幾乎完全依賴LCFAs，β氧化的下降使LCFAs用作能源維持心臟收縮活動(dòng)的會(huì)更少。

4 預(yù)防和逆轉(zhuǎn)脂質(zhì)超荷心肌胰島素抵抗的策略

研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗早期線粒體β氧化阻滯劑能使心臟減輕LCFA代謝對(duì)糖分解酶-丙酮酸脫氫酶 (pyruvate dehydrogenase,PDH) 的抑制，增加糖的攝入，對(duì)糖尿病心臟有利。目前，曲美他嗪和乙莫克舍常用于臨床。其中，曲美他嗪是LCFAs β氧化過(guò)程最后的酶，能改善心肌ATP/磷酸肌酸比例，臨床用作β氧化抑制劑，有效抑制人類心肌β氧化。乙莫克舍是一種環(huán)氧乙烷羧酸衍生物，用作CPT-I 抑制劑[22,23]。CPT-I在長(zhǎng)鏈?；o酶A轉(zhuǎn)運(yùn)入線粒體起關(guān)鍵作用，因此乙莫克舍能抑制脂肪酸代謝，但可加速糖代謝。

逆轉(zhuǎn)心肌IR的另一策略是修復(fù)IR心臟的代謝紊亂。常用的藥物有：噻唑烷二酮類(thiazolidinediones.TZDs，胰島素增敏劑)、PPARγ共激活因子α (PGC-α)表達(dá)誘導(dǎo)劑及ROS清除劑。TZDs作用靶標(biāo)為PPARγ，是PPARγ的高效激動(dòng)劑。作為調(diào)節(jié)目標(biāo)基因表達(dá)的核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，PPARγ在嚙齒類動(dòng)物中主要表達(dá)于脂肪組織，調(diào)控某些參與脂質(zhì)代謝的酶的表達(dá)[24]?？梢?jiàn)，TZDs是通過(guò)激活PPARγ來(lái)調(diào)節(jié)脂代謝，進(jìn)而對(duì)心臟產(chǎn)生間接益處的。但是超荷的LCFAs重新分配，離開心臟進(jìn)入脂肪組織，容易引起肥胖[25]。IR早期，PGC-1α的誘導(dǎo)將促進(jìn)線粒體生物合成，線粒體呼吸作用和β氧化增加[12]。線粒體內(nèi)LCFAs含量增加，?；o酶A轉(zhuǎn)化為TAG、DAG和神經(jīng)酰胺減少，可避免脂質(zhì)堆積，恢復(fù)心臟的胰島素敏感性。但是，線粒體生物合成增加意味著產(chǎn)生更多的ROS，會(huì)增加線粒體損傷，心臟也不會(huì)被迫增加糖的利用。ROS清除劑在胰島素抵抗的后期能夠阻止線粒體的損傷，但是在胰島素抵抗的早期不能阻止TAG、DAG和神經(jīng)酰胺的聚集。顯然，這些藥物僅僅只是在某一方面有利，使用存在局限性。不過(guò)可以考慮和其它對(duì)抗胰島素抵抗的策略聯(lián)合使用。

CD36和FABPpm抑制劑是降低LCFAs攝入的又一措施。研究發(fā)現(xiàn)， T2DM嚙齒動(dòng)物使用CD36藥物抑制劑磺基-N-琥珀酰亞胺油酸鹽 (sulfo-N-succinimidyl oleate,SSO)，心臟LCFAs攝入下降，LCFAs酯化減少，TAG、DAG和神經(jīng)酰胺水平降低，胰島素信號(hào)通路恢復(fù)，胰島素刺激的糖攝入增加[14,26]。該措施有兩種基本思路：一種直接方法，通過(guò)藥物改變兩種轉(zhuǎn)運(yùn)載體來(lái)阻止其轉(zhuǎn)運(yùn)活性；另一種是間接方法，通過(guò)藥物來(lái)抑制兩種轉(zhuǎn)運(yùn)載體的轉(zhuǎn)位。

在直接策略中，體外研究雖然提示CD36或者FABPpm的抑制可使心臟對(duì)LCFAs攝入減少高達(dá)80％，但在體研究卻顯示，心肌LCFAs的攝入難以達(dá)到如此大幅度的減少，因?yàn)長(zhǎng)CFAs對(duì)心臟收縮的能量供應(yīng)仍然是非常重要的。由于CD36和FABPpm在各種組織中有廣泛表達(dá)，F(xiàn)ABPpm存在于幾乎所有哺乳動(dòng)物組織中[3]。因此，直接策略使用的抑制劑不僅使心臟中的CD36改變，也會(huì)使其它許多組織中的CD36發(fā)生改變，而CD36在其它組織的功能與細(xì)胞膜LCFAs的轉(zhuǎn)運(yùn)是無(wú)關(guān)的，如在血小板與凝血酶敏感蛋白(thrombospondin,TSP)結(jié)合，在巨噬細(xì)胞中充當(dāng)清道夫受體[27]。這些功能的抑制并不是我們期望的。目前，LCFAs與CD36的結(jié)合位點(diǎn)還不明確。如果這個(gè)位點(diǎn)與已經(jīng)明確的TSP結(jié)合域沒(méi)有重疊，那么在理論上便存在這樣一種可能：開發(fā)一種藥物來(lái)阻止CD36對(duì)LCFAs的轉(zhuǎn)運(yùn)，而不影響CD36的其它功能。但是，藥物抑制劑阻止CD36和FABPpm對(duì)細(xì)胞膜LCFAs轉(zhuǎn)運(yùn)的同時(shí)，也將限制各種組織中LCFAs的攝入，并帶來(lái)多種負(fù)效應(yīng)，如合成ATP能源喪失、血漿LCFAs上升、胰腺β細(xì)胞的毒性等。

在間接策略中，胰島素抵抗心臟由于胞內(nèi)CD36的重新定位，肌細(xì)胞膜CD36水平升高，因此，以標(biāo)準(zhǔn)CD36亞細(xì)胞定位為目的的分子策略可能是治療胰島素抵抗，預(yù)防糖尿病心肌病發(fā)生的有效措施。CD36的轉(zhuǎn)位需要相應(yīng)運(yùn)輸?shù)鞍椎膮⑴c，CD36是高度特異性的，運(yùn)輸?shù)鞍椎谋磉_(dá)也是組織特異性的，這樣可能存在某種運(yùn)輸?shù)鞍谆蛘叩鞍讖?fù)合物來(lái)獨(dú)立作用于CD36的轉(zhuǎn)位。假如這種運(yùn)輸?shù)鞍壮蔀轭A(yù)防或者逆轉(zhuǎn)細(xì)胞胰島素抵抗的靶標(biāo)，除了CD36的轉(zhuǎn)位外，其它過(guò)程(特別是GLUT4轉(zhuǎn)位)將不會(huì)受到影響。來(lái)自各種哺乳動(dòng)物細(xì)胞的研究也暗示了CD36亞細(xì)胞運(yùn)輸機(jī)制的組織特異性[28]。因此，當(dāng)CD36在其它細(xì)胞中大量表達(dá)并表現(xiàn)多種功能時(shí)，心肌纖維中以CD36相關(guān)的運(yùn)輸?shù)鞍诪榘袠?biāo)的治療將有望是心肌特異性的，這為糖尿病的治療提供了一個(gè)特別有吸引力的靶標(biāo)。

5 結(jié)語(yǔ)

健康心臟中，CD36和FABPpm介導(dǎo)的心肌纖維膜LCFAs的轉(zhuǎn)運(yùn)可能是主要的限速步驟。在胰島素抵抗的早期，CD36和FABPpm持續(xù)向心肌纖維膜轉(zhuǎn)位，LCFAs的胞內(nèi)攝入持續(xù)增加超過(guò)了線粒體的β氧化能力，LCFAs酯化增加，造成TAG、DAG和神經(jīng)酰胺等脂質(zhì)聚集，加劇IR狀態(tài)。由于LCFAs的2種轉(zhuǎn)運(yùn)載體CD36和FABPpm的廣泛表達(dá)，研究其亞細(xì)胞分布，識(shí)別有助于心肌亞細(xì)胞CD36/FABPpm運(yùn)輸?shù)男呐K特異性蛋白，并明確這些蛋白在IR心臟中的表達(dá)及活性，將會(huì)成為未來(lái)新的研究方向之一。

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Strategiesforpreventingandcuringinsulinresistanceinlipid-overloadedcardiacmyocytes

LI Chun-yan
(CollegeofHealthScience,WuhanSportsUniversity,Wuhan430079,China.E-mail:lichunyan2009@yahoo.com.cn)

Insulin resistance is a central pathological mechanism of type 2 diabetes mellitus.Diabetic cardiomyopathy and heart failure are frequent co-morbid conditions in type 2 diabetic patients.Long-chain fatty acids (LCFAs) are the major energy source for the heart to sustain contractile activity,and the diabetic heart becomes almost entirely dependent on LCFAs for energy production.Elevated intracellular levels and prolonged accumulation of LCFA metabolites worsen the state of insulin resistance,and further induce diabetic cardiomyopathy and heart failure.It is indicated that sarcolemmal fatty acid uptake and mitochondrial β-oxidation are the rate-limiting steps in cardiac LCFA flux and utilization.Therefore,the inhibitions of carnitine palmitoyltransferase (CPT-I),β-oxidation enzymes and CD36/plasma membrane fatty acid-binding protein (FABPpm) translocation are the preferable strategies of limiting LCFA entry and LCFA metabolite accumulation,thus regressing cardiac insulin resistance,and eventually preventing diabetic heart failure.

Long-chain fatty acid; Carnitine palmitoyltransferase; CD36; Insulin resistance

1000-4718(2011)05-1029-05

R589.2

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.05.039

2010-08-18

2010-11-30

湖北省教育廳重點(diǎn)資助項(xiàng)目(No.D20104104)

△通訊作者Tel: 027-87191806; E-mail: lichunyan2009@yahoo.com.cn