攝鹽量相關(guān)性疾病研究進(jìn)展

楊裕華 王際莘 賀法憲 (山東省疾病預(yù)防控制中心，山東 濟(jì)南 5004)

正常成人每日鹽(即鈉鹽)攝入4.5～9 g。許多疾病都與攝鹽過多有關(guān)。關(guān)于攝鹽與血壓的關(guān)系可以追溯至4 500年前的古老中醫(yī)《黃帝內(nèi)經(jīng)》〔1〕。首篇研究鹽與高血壓的文章是20世紀(jì)上半葉，但因科學(xué)內(nèi)容稍顯欠缺而未被認(rèn)可，隨后20世紀(jì)30年代關(guān)于這方面的主要實(shí)踐活動(dòng)就是所謂“肯普納(Kempner)稻米飲食”，是一種很不可口的低鹽飲食，通過低鹽含量飲食達(dá)到降低血壓的目的。當(dāng)今WHO提出在全球范圍內(nèi)成人每日最多攝鹽5 g。本文就近年來有關(guān)攝鹽與高血壓、心血管病(CVD)等多種疾病關(guān)系的研究近況做一綜述。

1 高鹽攝入的危害

1.1 高血壓 正常動(dòng)物研究顯示:攝鹽增加可致體重、鈉交換、細(xì)胞外液容量、血漿和血容量增加，并增加尿鈉、鉀和鈣以及尿清蛋白的排泄。對人的研究也有類似上述變化，特別是體重增加，是表明細(xì)胞外液容量增加的重要指標(biāo)。如正常男性當(dāng)攝鹽由10 mmol/L增至200 mmol/L時(shí)，體重增加1.6 kg，這表明由于等滲的氯化鈉液體潴留而導(dǎo)致細(xì)胞外液容量增加。另外，高鹽攝入還可增加動(dòng)脈壁的硬化程度(由脈搏波速率測定，當(dāng)然也存在血壓變化的因素)，降低動(dòng)脈的擴(kuò)張度〔2〕。許多研究包括動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、遺傳學(xué)、流行病學(xué)、移民及人群干預(yù)等研究都顯示攝鹽與高血壓、CVD等多種疾病有著重要關(guān)系。新近對人群健康的系統(tǒng)研究表明:高血壓是全球最大的致死原因，其次為兒童營養(yǎng)不良所致傷殘〔3〕。已有資料顯示高血壓、高膽固醇和吸煙所引起的CVD占80%以上〔4〕，然而由高血壓作為單一因素導(dǎo)致腦卒中發(fā)病占62%，引發(fā)冠心病占49%。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示鹽的攝入量對調(diào)節(jié)血壓起重要作用，一項(xiàng)猩猩的實(shí)驗(yàn)表明，逐漸增加其攝鹽量由0.5 g/d至10～15 g/d(類似于今天人的攝鹽量)，將導(dǎo)致進(jìn)行性血壓升高〔5〕。人群研究表明:攝鹽是影響血壓的主要因素。雖然肥胖并缺乏體育鍛煉是涉及高血壓發(fā)病的重要因素，但更多的證據(jù)說明攝鹽與高血壓發(fā)病有關(guān)，尤其是隨年齡增加的血壓升高。水果蔬菜通過增加鉀鹽的作用產(chǎn)生相反作用，在一定條件下部分抵消高鹽攝入的影響〔6〕;過度飲酒與血壓有關(guān)，但其效果是短暫的，其持久作用仍有爭論。僅有不多的基因可致高血壓，其也是通過腎臟減少鹽的排泄引起高血壓。流行病學(xué)的研究也表明攝鹽量與血壓有關(guān)，例如一項(xiàng)在太平洋島國的研究，那里是一個(gè)不發(fā)達(dá)的地區(qū)，其中有一個(gè)社區(qū)用海水加入其食物中，而其他社區(qū)未有，結(jié)果顯示:用海水加入食物的社區(qū)血壓較高。另一項(xiàng)在尼日利亞兩個(gè)農(nóng)村的研究，其中一個(gè)在鹽湖附近可接觸鹽，另一個(gè)則沒有，顯示出攝鹽的差異和血壓的不同，而這兩個(gè)農(nóng)村在生活方式、飲食等其他方面相類似。移民流行病學(xué)研究顯示，由隔離封閉低鹽攝入的地區(qū)移民至攝鹽較多的城市，此與血壓升高有關(guān)。例如:在肯尼亞農(nóng)村部落的移民研究顯示:移民至城市的由于增加了鹽攝入，與農(nóng)村環(huán)境相似的對照組相比血壓升高。一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)表明，適度減少攝鹽由9～12 g減至5～6 g，其降壓效果相當(dāng)于對高血壓者單一藥物治療，且對血壓正常者也有降壓作用。已知突然改變攝鹽量會增加交感神經(jīng)的興奮性、血漿腎素活性和血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)而抵消鹽對血壓的影響。另外，大多數(shù)降壓藥在幾天內(nèi)不能發(fā)揮其最大作用，特別是利尿劑的作用原理與攝鹽減少相類似。新近的隨機(jī)化試驗(yàn)的meta分析證實(shí)，從人群角度看，適度減少攝鹽將導(dǎo)致高血壓和正常血壓個(gè)體較明顯的血壓下降。除此之外，攝鹽減少還與血壓呈劑量反應(yīng)關(guān)系，6 g/d攝鹽將對高血壓減少7/4 mmHg，對正常血壓減少4/2 mmHg〔7〕。兩個(gè)設(shè)有對照的試驗(yàn)，各有3種不同的攝鹽量，并長達(dá)4 w，其中一個(gè)試驗(yàn)的攝鹽量為:12、6和3 g/d，另一試驗(yàn)為8、6和4 g/d，結(jié)果兩試驗(yàn)均表現(xiàn)為劑量-反應(yīng)關(guān)系，即以降低攝鹽達(dá)到降低血壓的目的〔8〕。人群干預(yù)試驗(yàn)研究表明:在葡萄牙兩個(gè)相似村莊進(jìn)行攝鹽量相差一半的干預(yù)試驗(yàn)，2年后這兩村的人群血壓相差13/6 mmHg〔9〕。在日本東北部2個(gè)村莊的550人進(jìn)行隨機(jī)干預(yù)試驗(yàn)，結(jié)果表明，以減少攝鹽2.3 g/d(以測24 h尿鈉判定)，長達(dá)1年，最后顯示收縮壓減少3.1 mmHg。減少鹽攝入可結(jié)合高血壓的藥物治療〔10〕，也可與非藥物治療結(jié)合。例如飲食控制高血壓(Dietary Approaches to Stop Hypertension，DASH)-鈉試驗(yàn)，這是一設(shè)有對照的攝鹽試驗(yàn)，在兩種不同的飲食上探討三種不同攝鹽量(8、6和4 g/d)對血壓的影響，兩種飲食即美國正常飲食和高血壓飲食指南(DASH)飲食，后者富含水果、蔬菜和低脂肪乳制品。在以上兩種飲食上減少攝鹽都可降低血壓。低鹽攝入+DASH飲食(兩種干預(yù)措施)的降壓效果大于單一干預(yù)措施(正常飲食+低鹽攝入)的效果。兩種干預(yù)措施結(jié)合的效果不是各個(gè)單一措施效果的簡單相加。血壓對攝鹽減少的反應(yīng)變化，則隨著攝鹽減少，在非洲裔老年高血壓者的降壓效果越明顯。因此，降壓明顯至少是由于這些人血漿腎素活性和AngⅡ的降低以及對腎素血管緊張素系統(tǒng)的反應(yīng)降低。

1.2 CVD 對全球大多數(shù)國家，超過80%以上的成年人CVD的危險(xiǎn)性來自高血壓，在此二者之間有一連續(xù)增強(qiáng)的關(guān)系，開始時(shí)血壓在115/75 mmHg，伴隨血壓升高，CVD的危險(xiǎn)性在進(jìn)行性增加，而大多數(shù)CVD死亡發(fā)生歸因于通常血壓的上限(在130/80 mmHg左右)。就人群來講大多數(shù)人的血壓處在這個(gè)水平，這時(shí)不能用藥物治療，因此基于人群的方法就是通過飲食和生活方式，例如減少鹽的攝入，目的是降低整個(gè)人群的血壓，即使是很少量的血壓下降，也會對減少CVD的發(fā)生及其所帶來的沉重社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)產(chǎn)生巨大的影響。

1.2.1 心臟病 以鹽敏感高血壓大鼠模型所做的研究表明:由正常血壓到高血壓發(fā)展為左心室肥大直至心衰僅需3～4個(gè)月的高鹽飲食。高鹽飲食大鼠左心室(以及腎臟)較低鹽飲食的大〔11〕。報(bào)告在心衰和高血壓心臟病的大鼠，高鹽飲食可誘生其醛固酮合成和活化，并誘生心臟醛固酮的合成，顯示高鹽飲食時(shí)醛固酮可導(dǎo)致心臟肥大。因此高鹽飲食可增加醛固酮的合成及其引起心臟損害〔12〕。另外，醛固酮還可引起血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)的基因表達(dá)〔13〕，以及活化ACEⅡ1型受體(AT1)。然而，犬的實(shí)驗(yàn)研究報(bào)告，由于低鹽飲食可活化腎素-血管緊張素系統(tǒng)，通過心臟還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶減弱心肌NO生物活性，增加超氧化物出現(xiàn)氧化應(yīng)激。低鹽飲食對心臟潛在機(jī)制提示:NO經(jīng)超氧化物陰離子清除，繼之AT1活化導(dǎo)致由NO控制的心肌細(xì)胞分裂脫耦聯(lián)，從而引起代謝功能障礙〔14〕。

1.2.2 血管疾病(動(dòng)脈硬化) 在187名高血壓患者隨機(jī)雙盲的橫斷面研究表明:高鹽飲食組(鹽9.7 g/d)與對照組(鹽6.5 g/d)，其頸-股動(dòng)脈脈搏波速率(PWV)分別為(11.5±2.3)和(11.1±1.0)m/s，高鹽組明顯高于對照組(P=0.004)〔2〕。高血壓大鼠模型給予高鹽飲食(7%氯化鈉)，其平均動(dòng)脈壓(MAP)顯著高于正常攝鹽(0.4%氯化鈉)大鼠，而等壓擴(kuò)張性卻低于正常攝鹽鼠〔15〕。動(dòng)物和人的實(shí)驗(yàn)都說明高鹽飲食可促使大動(dòng)脈硬化。然而也有研究表明，低鹽飲食可誘生大動(dòng)脈血管內(nèi)壁脂肪沉積，也引起動(dòng)脈硬化。為了使小鼠模型的脂蛋白圖形接近人的情況，采用載脂蛋白E基因敲除(Apo E KO)和低密度脂蛋白受體基因敲除(LDLR KO)小鼠，給予低鹽飲食，結(jié)果血漿甘油三酯(TG)、非酯化脂肪酸(NEFA)在LDLR KO小鼠分別為19%和34%，而在Apo E KO小鼠各為21%和35%，LDLR KO小鼠的膽固醇濃度為15%。由于Apo E KO小鼠嚴(yán)重的高膽固醇血癥，其動(dòng)脈內(nèi)壁脂肪沉積不受攝鹽濃度的影響，并且遠(yuǎn)高于LDLR KO小鼠的膽固醇濃度，LDLR KO小鼠低鹽脂肪沉積高于正常攝鹽小鼠，且LDLR KO小鼠動(dòng)脈脂肪沉積與游離脂肪酸濃度相關(guān)(P=0.006 5)，故飲食限鹽可增加其主動(dòng)脈壁脂肪沉積〔16〕。還有學(xué)者認(rèn)為，短期內(nèi)大幅度減少攝鹽，可引起血容量減少，致使血脂少量增加。然而長期的適度減鹽并無此作用。隨機(jī)試驗(yàn)顯示:長期的適度減鹽不明顯改變血總膽固醇、TG和低、高密度脂蛋白〔7〕。

減少攝鹽降低血壓，當(dāng)血壓升至正常值的上限時(shí)是CVD發(fā)病的主要原因，也可預(yù)測CVD發(fā)病。以meta分析減少攝鹽的隨機(jī)試驗(yàn)的降壓結(jié)果，估計(jì)攝鹽減少6 g/d將減少18%的冠心病(CHD)和24%的腦卒中發(fā)病，在英國會預(yù)防每年35 000人死于這兩種病，以及全球近2 500 000人死亡〔17〕。減鹽對心血管系統(tǒng)的另外益處就是對降壓產(chǎn)生單獨(dú)和協(xié)同效果，如對腦卒中和左心室肥大的直接影響。因此減鹽對CVD結(jié)局總的影響大于其僅對降壓作用的估計(jì)。

1.3 腦卒中 高鹽對腦卒中產(chǎn)生直接影響。一項(xiàng)關(guān)于尿鈉排泄和西歐腦卒中死亡率關(guān)系的病因?qū)W分析發(fā)現(xiàn)，24 h尿鈉排泄和腦卒中死亡率存在明顯正相關(guān)，甚至這種關(guān)聯(lián)較尿鈉與血壓的關(guān)系更強(qiáng)。20世紀(jì)50年代日本腦卒中是世界上發(fā)病最高的，并在一定地區(qū)表現(xiàn)明顯，特別在北部有高鹽消耗情況，發(fā)現(xiàn)日本不同地區(qū)腦卒中發(fā)病人數(shù)與鹽消耗直接相關(guān)，日本政府發(fā)動(dòng)了一項(xiàng)減少攝鹽的運(yùn)動(dòng)，在隨后的幾十年里，攝鹽減少平均由13.5 g/d減少至12.1 g/d。不過日本北部攝鹽由18 g/d降至14 g/d，平行于鹽攝入的減少，在成人和兒童血壓降低，腦卒中死亡率減少了80%，盡管這時(shí)在人群中還有大量的人增加脂肪攝入、吸煙、飲酒和體重指數(shù)(BMI)增加。總之，出現(xiàn)了與攝鹽減少有關(guān)的腦卒中死亡的大量減少。20世紀(jì)70年代，芬蘭在整個(gè)人群中制定了一個(gè)減鹽目標(biāo)，通過與食品工業(yè)合作開發(fā)了減鹽食品，并提高了消費(fèi)者對健康危害的普遍認(rèn)知水平。在隨后的30年里，攝鹽減少1/3。伴隨收縮壓和舒張壓降低10 mmHg以上，減少腦卒中和冠心病死亡率的75% ～80%，顯著增加期望壽命5～6年〔18〕。攝鹽減少是上述結(jié)果的主要因素。

1.4 胃癌 24個(gè)國家39個(gè)人群的病因?qū)W分析表明:攝鹽與胃癌死亡有顯著直接相關(guān)，日本研究確證攝鹽與胃癌有密切關(guān)系。研究顯示幽門螺旋菌是胃十二指腸潰瘍和胃癌的病因，其也與攝鹽有密切關(guān)系，含高鹽食物可刺激纖細(xì)的胃黏膜更易感染幽門螺旋菌或加重該菌感染并最后致癌。因此，適度減少攝鹽可減輕幽門螺旋菌感染并可預(yù)防胃癌發(fā)生〔19〕。

1.5 蛋白尿和腎病 腎病的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻?增加攝鹽可增加蛋白尿排泄，使腎功能顯著惡化。基于人群的研究表明攝鹽與清蛋白的排出有關(guān)。在40個(gè)黑人進(jìn)行的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)顯示:適度減少攝鹽由10 g/d減至5 g/d(當(dāng)前世界衛(wèi)生組織推薦的攝鹽量)。當(dāng)結(jié)合使用ACE抑制劑時(shí)，更為顯著地減少蛋白尿排泄。因此腎病患者應(yīng)限制其攝鹽。幾乎所有的腎病患者都有鈉水潴留，并由此引起血壓升高，加重蛋白尿，從而使腎功能進(jìn)一步惡化〔20〕。在白人、黑人和亞洲人輕微的高血壓患者高鹽和正常鹽攝入達(dá)6 w后，后者較前者尿蛋白顯著減少，從10.2 mg/d減至9.1 mg/d(P＜0.001)，清蛋白/肌酐比值、血壓及頸-股動(dòng)脈PWV顯著下降〔2〕。

1.6 腎結(jié)石和骨質(zhì)疏松 攝鹽是尿鈣排泄的主要飲食決定因素之一。流行病學(xué)和隨機(jī)試驗(yàn)表明:尿鈣伴隨著尿鈉的增多而增加，減少攝鹽可減少尿鈣，高鹽攝入可導(dǎo)致鈣的負(fù)平衡。研究證實(shí):鹽的刺激不僅可代償性促進(jìn)小腸對鈣的吸收，還動(dòng)員骨鈣向骨外轉(zhuǎn)移。一項(xiàng)絕經(jīng)后婦女的研究表明:髖骨密度下降與24 h尿鈉有關(guān)，也與鈣的攝入有很大關(guān)系〔2〕。鈣還是大多數(shù)結(jié)石的主要成分，因此攝鹽是腎結(jié)石的重要原因。其他研究顯示:減少攝鹽可導(dǎo)致鈣的正平衡。減少攝鹽不僅降血壓還可減少尿鈣，減慢隨年齡增加而發(fā)生的骨鈣丟失，長此以往，可預(yù)防骨質(zhì)疏松。

1.7 哮喘 雖然并不認(rèn)為高鹽攝入是哮喘的原因，但流行病學(xué)證據(jù)顯示不同國家哮喘的嚴(yán)重程度與攝鹽有關(guān)。例如適度減鹽的雙盲研究證實(shí)可降低哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度，還可減少藥物使用，改善氣道阻力，但這一變化僅見于男性。而高鹽攝入可使哮喘惡化。流行病學(xué)和臨床試驗(yàn)證實(shí):采用低鹽飲食2～5 w，可改善肺功能和減少氣管反應(yīng)性，成人哮喘者低鹽飲食1～2 w，可減少由鍛煉誘發(fā)的哮喘〔21〕。然而也有研究顯示低鹽攝入作為正常治療的輔助療法在成人患者中無任何協(xié)同作用。還有在6～7歲兒童人群研究表明:食物中添加鹽與增加呼吸道癥狀:如喘息、哮喘發(fā)作的危險(xiǎn)性有很強(qiáng)的關(guān)系〔22〕。

1.8 肥胖 高鹽攝入可導(dǎo)致體重增加并作為肥胖的間接原因通過攝取液體起作用。一項(xiàng)代謝研究顯示攝鹽減少導(dǎo)致液體消耗的顯著減少。以實(shí)驗(yàn)研究估計(jì)，由攝鹽10 g/d減至世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的5 g/d，將減少總液體消耗350 ml/d。一項(xiàng)10 074名全球性游民的研究顯示:攝鹽與攝水間存在近乎一致的關(guān)系，占攝水比例較大的是軟飲料，而增加軟飲料消耗與BMI有關(guān)，因此減少攝鹽有助于減輕肥胖〔23〕。大鼠實(shí)驗(yàn)表明:高鹽飲食可誘生以高的血漿瘦素濃度和脂肪細(xì)胞肥大為特征的肥胖，這可能是由于增加了白色脂肪的脂肪生成容積〔24〕。細(xì)胞外液容量擴(kuò)張和心輸出量增加是肥胖相關(guān)高血壓的重要因素。對于肥胖型高血壓患者，收縮壓增加1 mmHg，則男性相應(yīng)增加1.7 kg/m2，女性增加1.25 kg/m2，而瘦型高血壓則主要是系統(tǒng)血管的抗性增加〔25〕。攝鹽相差1 g/d，分別使液體變化100 g/d和軟飲料增減27 g/d。一項(xiàng)對超重和肥胖的高血壓人群的限制飲食的研究表明:降低體重可降低血壓，但限制飲食并未改變其攝鹽(通過檢測24 h尿鈉排泄)〔26〕。對肥胖的高血壓患者，降低體重降壓效果較減少鹽攝入效果更明顯。

2 低鹽攝入的有關(guān)問題

當(dāng)減少鹽攝入時(shí)，會引起諸如:腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增加、交感神經(jīng)興奮性增加、胰島素敏感性降低和血脂增加等一些生理性反應(yīng)。這些反應(yīng)是在短期內(nèi)較大劑量減少鹽的攝入所致，若長期適度減少鹽的攝入則僅有較小的血漿腎素活性增加〔8〕，由于低鹽攝入所致血容量減少而引起的血脂濃度少量增加。低鹽攝入可減低血壓的原理類似于服用噻嗪類利尿劑，二者均可刺激腎素-血管緊張素系統(tǒng)，短期內(nèi)對交感神經(jīng)有影響。但結(jié)局性試驗(yàn)表明，噻嗪類利尿劑可顯著減少心血管病的發(fā)病和死亡。而長期使用該利尿劑可增加患糖尿病的危險(xiǎn)性，這是由利尿劑引起的低血鉀所致，而適度減鹽的好處是對血鉀無明顯影響，且有降壓作用〔27〕。

總之，通過飲食攝鹽的變化來達(dá)到防病和疾病輔助治療的目的，對減少慢性非傳染性疾病的發(fā)生及其帶來的沉重的社會經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)有一定的好處，也符合中醫(yī)的“藥療不如食療”的理念。關(guān)鍵是長期持久的適度減少鹽的攝入，對預(yù)防當(dāng)今一些常見的慢性病有益。

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