益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群及免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)理

江西農(nóng)業(yè)大學(xué)食品科學(xué)與工程學(xué)院 蔡凱凱 黃占旺＊ 葉德軍 孫長(zhǎng)濤

常見益生菌主要指兩大類乳酸菌群：一類為雙歧桿菌，常見的有嬰兒雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、短雙歧桿菌、青春雙歧桿菌等；另一類為乳桿菌，如嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌和羅伊氏乳桿菌等。應(yīng)用于人體的益生菌有雙歧桿菌、乳桿菌、腸球菌、大腸桿菌、枯草桿菌、蠟樣芽孢桿菌、地衣芽孢桿菌、丁酸梭菌和酵母菌等。從安全性角度考慮，目前工業(yè)用益生菌主要來(lái)源于健康人體、動(dòng)物和傳統(tǒng)食物 （發(fā)酵乳制品、泡菜、納豆等發(fā)酵食品）。

國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)益生菌進(jìn)行了很多研究和介紹，但多數(shù)只局限于它的使用效果上，對(duì)其作用機(jī)理缺少系統(tǒng)而深入的總結(jié)。本文主要以乳酸菌、雙歧桿菌和芽孢桿菌為對(duì)象，綜述了其在調(diào)節(jié)腸道菌群和促進(jìn)機(jī)體免疫的作用機(jī)理及相關(guān)研究進(jìn)展。

1 益生菌與腸道菌群的關(guān)系及其調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)理

在人和動(dòng)物腸道中棲息著大約500余種，約1014個(gè)細(xì)菌，但正常情況下不會(huì)引起人體疾病或其他不健康現(xiàn)象，原因是這些微生物構(gòu)成了人與動(dòng)物腸道的正常菌群并且絕大部分都是有益菌。腸道菌群之間關(guān)系復(fù)雜緊密，有的互生，有的拮抗，它們以宿主攝取的食物以及分泌于消化道內(nèi)的各種成分作為營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行生長(zhǎng)，并且不斷地增殖和被排出。它們與宿主的健康、疾病有著極其密切的聯(lián)系。在正常狀態(tài)下，腸道菌群的組成、種類和數(shù)量都比較穩(wěn)定。腸道菌群不僅和腸黏膜共同構(gòu)成一道保護(hù)屏障，阻止有害細(xì)菌、病毒和食物抗原等的入侵，還可以刺激腸道的免疫器官發(fā)揮更強(qiáng)的免疫功能。在所有的菌群中，益生菌是優(yōu)勢(shì)菌群，它們能與腸黏膜緊密結(jié)合構(gòu)成腸道的生物屏障，并且通過(guò)占位效應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)及其分泌的各種代謝產(chǎn)物及細(xì)菌素等來(lái)抑制條件致病菌的過(guò)度生長(zhǎng)及外來(lái)致病菌的入侵，對(duì)于維持腸道的微生態(tài)平衡起著不可估量的巨大作用 （王友湘和陳慶森，2007）。

1.1 益生菌的占位效應(yīng) 各種腸道微生物在腸道中所黏附定植的時(shí)間和空間都不一樣，在腸黏膜的特定部位有特定的細(xì)菌黏附，細(xì)菌在該部位黏附以后會(huì)定植下來(lái)并不斷繁殖，直到形成穩(wěn)定的菌群。這些微生物可發(fā)揮占位定植的作用，競(jìng)爭(zhēng)定植位點(diǎn)以阻止病原菌與腸道黏膜受體結(jié)合產(chǎn)生黏附。益生菌的黏附還可以防止條件致病菌的易位，防止條件致病菌向周圍不斷擴(kuò)散而引發(fā)有關(guān)部位感染。劉國(guó)榮等（2009）通過(guò)對(duì)長(zhǎng)壽老人源雙歧桿菌菌株的研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌的黏附能減緩致病菌對(duì)細(xì)胞所造成的損害，并且與其黏附能力成正比。其菌液對(duì)金黃色葡萄球菌及大腸桿菌均具有顯著的抑制性，抑制效果和菌液濃度成正比。王長(zhǎng)文等（2010）總結(jié)了前人的研究成果后發(fā)現(xiàn)，黏附后的雙歧桿菌是通過(guò)進(jìn)一步改變腸道環(huán)境和分泌而實(shí)現(xiàn)對(duì)腸道細(xì)胞的穩(wěn)定黏附。Kankaanpa等（2004、2001）研究發(fā)現(xiàn)，乳酸菌與病原菌競(jìng)爭(zhēng)黏附于腸黏膜是由于細(xì)胞外液的影響，另外，還發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞外的多不飽和脂肪酸對(duì)乳酸菌與腸上皮細(xì)胞的黏附有著重要影響，從而成為乳酸菌能夠優(yōu)先黏附定植所特有的能力。郝小燕等（2010）通過(guò)將大腸埃希菌K1與人結(jié)腸癌細(xì)胞系Lovo細(xì)胞共孵育，采用黏附性抑制和競(jìng)爭(zhēng)性排除方法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)菌能顯著抑制大腸埃希菌K1株黏附侵襲于Lovo細(xì)胞，其抑制作用呈劑量依賴性。

1.2 益生菌的營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)和拮抗效應(yīng) 益生菌自身屬于正常腸道菌群，當(dāng)其穩(wěn)定黏附于腸道中后便開始繁殖，其可利用本身所特有的某些酶類（如半乳糖苷酶等）補(bǔ)充宿主在消化酶上的不足，幫助分解上消化道中未被充分水解的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，有利于宿主進(jìn)一步的吸收利用，它還可以增加人體必需的維生素、氨基酸、微量元素和某些無(wú)機(jī)鹽類（如鈣、磷、鐵和鈷等）的吸收和利用。在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)有限的情況下，益生菌可通過(guò)其優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)競(jìng)爭(zhēng)性地消耗潛在致病菌的營(yíng)養(yǎng)素，這種競(jìng)爭(zhēng)有限營(yíng)養(yǎng)素的能力是決定腸道菌群分布的重要因素。大腸內(nèi)細(xì)菌是由營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)的利用范圍所決定的，近端結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌是從小腸傳來(lái)的大量食物殘?jiān)蝎@得營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，而遠(yuǎn)端結(jié)腸內(nèi)的細(xì)菌能利用的基質(zhì)范圍就變得非常有限。正常生理狀態(tài)下，遠(yuǎn)端小腸和近端結(jié)腸內(nèi)乳酸桿菌的含量較高，而遠(yuǎn)端結(jié)腸內(nèi)雙歧桿菌的數(shù)量占優(yōu)勢(shì)。故增加乳酸菌或雙歧桿菌的數(shù)量可減少其他菌群所消耗的營(yíng)養(yǎng)基質(zhì)（孫笑非和溫俊，2010）。陳兵等（2003）通過(guò)大鼠腸道試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，納豆芽孢桿菌能促進(jìn)腸道厭氧菌群的生長(zhǎng)，而抑制需氧菌群的生長(zhǎng)。其機(jī)理是納豆芽孢桿菌在腸道中迅速繁殖，消耗了腸道中的大量氧氣，降低了腸內(nèi)氧濃度，改善了雙歧桿菌等厭氧菌的生長(zhǎng)環(huán)境的同時(shí)也使腸道中原本存在的需氧菌腸桿菌和腸球菌等的生長(zhǎng)因缺氧而受到抑制。

1.3 益生菌代謝產(chǎn)物抑制致病菌的作用 益生菌在腸道中繁殖，會(huì)不斷產(chǎn)生各種自身代謝產(chǎn)物，其中有很多對(duì)致病菌都具有很強(qiáng)的抑制性。乳桿菌作為益生菌中應(yīng)用最廣的菌種，能產(chǎn)生大量的短鏈脂肪酸（乳酸、乙酸、丙酸等）、脂肪酸（苯基乳酸、對(duì)羥基苯基乳酸）、過(guò)氧化氫、細(xì)菌素或多肽抗生素類物質(zhì)，均具有抑菌或殺菌活性。納豆芽孢桿菌的代謝產(chǎn)物吡啶二羧酸對(duì) O-157病原性大腸桿菌也有抑制作用（李江偉，1999）。還有一些益生菌可產(chǎn)生具有廣譜抗菌作用的物質(zhì)，如細(xì)菌素、過(guò)氧化氫、親脂分子、二乙酰、二氧化碳和乙醛等，這些物質(zhì)對(duì)腸道內(nèi)的大腸桿菌、沙門氏菌和鏈球菌等均有抑菌或殺菌作用（孫笑非和溫俊，2010）。

2 益生菌的免疫調(diào)節(jié)作用的機(jī)理

1885年巴斯德提出免疫系統(tǒng)與微生物的關(guān)系，革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁含有肽聚糖（PG）、脂多糖（LPS）和多糖（PS）；陽(yáng)性菌含有磷壁酸（LTA），而沒(méi)有LPS。這些大分子成分是細(xì)菌對(duì)宿主發(fā)揮生理功能的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，其作用包括細(xì)菌對(duì)宿主細(xì)胞的黏附定植、免疫誘導(dǎo)、防御腫瘤發(fā)生等等。在細(xì)菌增殖和死亡過(guò)程中LPS和PG這兩類大分子不斷向外釋放；而在細(xì)菌感染時(shí)，LPS和PG則會(huì)進(jìn)入血液中。

人和動(dòng)物的腸道內(nèi)存在著非常發(fā)達(dá)的免疫系統(tǒng)。目前的研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道中作為益生菌的微生物主要通過(guò)三條途徑刺激動(dòng)物的免疫系統(tǒng)：第一，作為活細(xì)胞在動(dòng)物胃腸道表面定植并繁殖，增殖到一定數(shù)目后可以刺激動(dòng)物免疫系統(tǒng)；第二，細(xì)胞死亡裂解后釋放出來(lái)的抗原物質(zhì)（包括脂多糖、肽聚糖和DNA等大分子物質(zhì)）被動(dòng)物吸收后直接刺激動(dòng)物免疫系統(tǒng)；第三，通過(guò)影響胃腸道中微生物菌群組成來(lái)間接影響免疫系統(tǒng)（胡文鋒等，2003）。益生菌對(duì)動(dòng)物免疫力的改善主要表現(xiàn)在以下三個(gè)方面：（1）促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)微生物細(xì)胞以及碳粒的吞噬作用，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性；（2）提高免疫系統(tǒng)抗體產(chǎn)生水平。一般為免疫球蛋白中的IgG和I-gA，以及干擾素的產(chǎn)生水平；（3）能提高腸壁黏液細(xì)胞表面的局部抗體水平，通常是提高IgA水平?？偟膩?lái)說(shuō)，益生菌對(duì)于免疫的刺激作用包括了細(xì)胞免疫和體液免疫兩方面。

2.1 益生菌對(duì)機(jī)體細(xì)胞免疫的影響 細(xì)胞免疫是以淋巴細(xì)胞中的T細(xì)胞為核心的免疫應(yīng)答反應(yīng)。當(dāng)T細(xì)胞與某些病原體接觸后，在巨噬細(xì)胞參與下，T細(xì)胞進(jìn)行分化、增殖為免疫T細(xì)胞，其中主要是輔助性T細(xì)胞I（CD4 ThI細(xì)胞）和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL細(xì)胞）。很多研究結(jié)果表明，乳酸菌可以通過(guò)提高巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的活性、促進(jìn)免疫細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的方式來(lái)提高機(jī)體的細(xì)胞免疫水平（鄭穎輝和閆素梅，2010）。

杭柏林等（2008）將從雞盲腸中分離得到的乳酸菌株植物乳桿菌和糞鏈球菌添加到肉雞飼料中發(fā)現(xiàn)，乳酸菌具有增強(qiáng)白細(xì)胞吞噬功能的效果。司振書和牛鐘相（2007）將微生態(tài)制劑添加到肉雞的飼料中，通過(guò)檢測(cè)肉雞血清中ND血凝抑制抗體效價(jià)、紅細(xì)胞花環(huán)率及免疫器官中T細(xì)胞百分?jǐn)?shù)等指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，微生態(tài)制劑可增加免疫器官中T細(xì)胞的數(shù)量，激發(fā)機(jī)體細(xì)胞免疫應(yīng)答，提高機(jī)體全身細(xì)胞免疫應(yīng)答水平。呂利軍等（2009）選取48頭25日齡斷奶仔豬，分成對(duì)照組、乳酸菌組和合生素組，分別飼喂基礎(chǔ)日糧、添加0.05%乳酸菌微膠囊的基礎(chǔ)日糧和添加0.1%菊粉+0.05%乳酸菌微膠囊的基礎(chǔ)日糧。結(jié)果表明乳酸菌組和合生素組單核巨噬細(xì)胞數(shù)量比對(duì)照組分別提高12.21%和13.17%。

Yasui和Ohuaki等（1991）給小鼠飼喂短雙歧桿菌發(fā)酵奶，小鼠的腸黏膜下淋巴結(jié)增生，在體外試驗(yàn)中短雙歧桿菌促進(jìn)小腸黏膜下淋巴結(jié)細(xì)胞增殖，經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)這些淋巴細(xì)胞主要是B淋巴細(xì)胞，進(jìn)一步研究表明，短雙歧桿菌活化了這些貼壁細(xì)胞，貼壁細(xì)胞分泌一種可溶性因子，促進(jìn)B細(xì)胞的增殖。雙歧桿菌為機(jī)體腸道內(nèi)有益菌的最主要成分，對(duì)免疫系統(tǒng)的免疫激活作用可通過(guò)多個(gè)環(huán)節(jié)起作用。雙歧桿菌的完整肽聚糖可激活NK細(xì)胞，使之產(chǎn)生血清干擾素IFN-γ，從而激活機(jī)體的免疫，另外，它可刺激巨噬細(xì)胞樣細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，這些因子可以作用B淋巴細(xì)胞，使之分化成熟并分泌多種抗體（王立生，1998）。李立等（2010）通過(guò)小鼠試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌能明顯促進(jìn)小鼠碳廓清指數(shù)和腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬能力，提高小鼠NK細(xì)胞的活性。該研究中淋巴細(xì)胞的分化增強(qiáng)和遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)反映了機(jī)體的細(xì)胞免疫功能。馮聚玲等（2007）以雙歧桿菌的完整肽聚糖（WPG）刺激大鼠腹腔巨噬細(xì)胞，通過(guò)檢測(cè)巨噬細(xì)胞腫瘤壞死因子TNF-α mRNA的表達(dá)水平發(fā)現(xiàn)，WPG能上調(diào)巨噬細(xì)胞TNF-α mRNA的表達(dá)。而付艷茹等（2010）通過(guò)用WPG和長(zhǎng)雙歧桿菌做對(duì)比試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，前者的效果優(yōu)于后者，因此可以發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌所起的免疫促進(jìn)作用與其完整肽聚糖有很大的關(guān)聯(lián)。

有關(guān)于芽孢桿菌對(duì)于免疫的促進(jìn)機(jī)理的研究目前比較少。周國(guó)勤等（2006）通過(guò)對(duì)魚類飼喂一定劑量的納豆芽孢桿菌及其發(fā)酵產(chǎn)物后發(fā)現(xiàn)，受試魚類血液中NBT陽(yáng)性細(xì)胞（吞噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞）的數(shù)量有明顯的增加，而且血清溶血酶活力也有一定的上升。巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的表面存有糖受體，這些受體可能在糖產(chǎn)生免疫刺激過(guò)程中發(fā)揮重要的作用。納豆芽孢桿菌及其發(fā)酵產(chǎn)物正是與受體結(jié)合后激活巨噬細(xì)胞，促進(jìn)其釋放細(xì)胞因子、白三烯等物質(zhì)，并通過(guò)這些物質(zhì)來(lái)刺激其他的淋巴細(xì)胞，從而引起整個(gè)機(jī)體的免疫反應(yīng)，但目前這些個(gè)別的研究還不能說(shuō)明納豆芽孢桿菌及其發(fā)酵產(chǎn)物增強(qiáng)動(dòng)物非特異性免疫功能的生物學(xué)原理，其機(jī)理還有待進(jìn)一步研究。

2.2 益生菌對(duì)機(jī)體體液免疫的影響 體液免疫是以特異性抗體起主要作用的免疫應(yīng)答反應(yīng)。隨著病原體的類型、進(jìn)入機(jī)體的途徑以及免疫應(yīng)答過(guò)程的不同，機(jī)體免疫系統(tǒng)可以合成、分泌五類免疫球蛋白抗體：IgA、IgG、IgM、IgE和 IgD。 而這些抗體可以識(shí)別并特異性結(jié)合抗原、介導(dǎo)免疫細(xì)胞活性、增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的吞噬功能。尤其是IgA可以有效地抑制細(xì)菌對(duì)腸黏膜的黏附，通過(guò)對(duì)細(xì)菌的凝集作用使病原菌從體內(nèi)排出。

IgA是機(jī)體黏膜防御感染的重要因素，主要由黏膜淋巴結(jié)和固有膜淋巴細(xì)胞分泌產(chǎn)生，與腸上皮腺體細(xì)胞合成的分泌片結(jié)合后，形成分泌型免疫球蛋白sIgA，它是機(jī)體黏膜免疫系統(tǒng)的一部分。腸黏膜受到特異性抗原的刺激后，也可以檢測(cè)到特異性的sIgA抗體，它既可以抵抗腸腔內(nèi)的蛋白質(zhì)水解酶，也不會(huì)激活補(bǔ)體。經(jīng)腸黏膜上皮細(xì)胞釋放到腸腔內(nèi)的sIgA，和腸黏膜表面的正常菌群混合存在，可以降低致病性微生物在黏膜表面的附著，中和細(xì)菌毒素，限制細(xì)菌的繁殖，維持腸道內(nèi)的正常菌群平衡 （周正任，2000）。益生菌能誘導(dǎo)sIgA的產(chǎn)生。益生菌中的乳酸桿菌和雙歧桿菌的代謝物和整個(gè)細(xì)胞等抗原物質(zhì)能通過(guò)M細(xì)胞進(jìn)入派爾集合淋巴（PP），激活Th2細(xì)胞，產(chǎn)生大量的白細(xì)胞介素IL-5，而IL-5是有效的IgA產(chǎn)生因子，能激活PP生發(fā)中心的B細(xì)胞，使其轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，在生產(chǎn)免疫球蛋白的過(guò)程中向IgA轉(zhuǎn)化。腸黏膜上皮細(xì)胞還能產(chǎn)生分泌小體，與雙體IgA分子結(jié)合，形成sIgA并排列在腸道內(nèi)皮上，sIgA能預(yù)防腸道蛋白酶的分解，形成黏膜上的抗體。由于益生菌一般含有其他菌的共同抗原，因此sIgA能與腸道內(nèi)的細(xì)菌和病毒進(jìn)行免疫反應(yīng)，阻斷這些菌和病毒在腸道上皮的黏附和穿透，中和毒素，從而緩解腹瀉、胃炎、過(guò)敏性皮炎等癥狀（潘曉東和吳天星，2005）。胡帥爾等（2010）也通過(guò)飼喂小鼠益生菌，然后對(duì)小鼠免疫器官的重量、脾淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化、脾細(xì)胞抗體的生成、腸黏膜sIgA含量等的測(cè)定發(fā)現(xiàn)，益生菌能促進(jìn)機(jī)體的體液免疫。

IgG占血清中抗體總量的75%以上，在體液免疫中起著主力免疫作用。任貴強(qiáng)等（2006）通過(guò)飼喂小鼠低、中、高劑量的乳酸菌后發(fā)現(xiàn)，一定劑量的乳酸菌能增加機(jī)體IgG的分泌，提高機(jī)體的免疫力。

益生菌能抑制IgE的產(chǎn)生。IgE又稱反應(yīng)素，或親細(xì)胞抗體，由呼吸道和消化道黏膜固有層中漿細(xì)胞產(chǎn)生，分布于這些部位的黏膜細(xì)胞、外分泌液和血液內(nèi)。IgE是引起Ⅰ型超敏反應(yīng)的主要抗體。干酪乳桿菌能誘導(dǎo)IFN-γ但抑制IL-4和IL-5的分泌，并顯著抑制所有IgE和抗原特異性IgE的分泌，其主要通過(guò)IL-12的增加，誘導(dǎo)Th1型T細(xì)胞的產(chǎn)生，而這種T細(xì)胞能抑制IgE的產(chǎn)生（潘曉東和吳天星，2005）。

3 小結(jié)和展望

隨著益生菌在調(diào)節(jié)腸道菌群和促進(jìn)免疫方面的作用被不斷發(fā)現(xiàn)，其在營(yíng)養(yǎng)和疾病控制方面的應(yīng)用也逐漸受到重視。目前國(guó)內(nèi)的研究主要都停留在益生菌的作用方面，對(duì)于其分子水平的作用機(jī)理研究還較少，有關(guān)益生菌的作用機(jī)理，很多結(jié)論只是初步的或是推測(cè)，而且各菌種的作用也不能一概而論，有些只是體外試驗(yàn)的結(jié)果，并不一定代表動(dòng)物體內(nèi)的真實(shí)情況。因此，研究中不應(yīng)只局限于微生物學(xué)中“純培養(yǎng)”的固有觀念，還需應(yīng)用微生態(tài)學(xué)與悉生生物學(xué)的觀點(diǎn)和方法，把益生菌與宿主及宿主體內(nèi)的其他微生物作為一個(gè)整體，研究它們之間相克相生的關(guān)系，這樣才能全面揭示有益微生物的作用，另外，還要克服益生菌在研制開發(fā)過(guò)程中存在的盲目性和低效率，以及應(yīng)用中效果不穩(wěn)定等問(wèn)題。

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