載脂蛋白M與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展*

劉 楊， 張曉膺△， 羅光華

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院 1心胸外科， 2綜合實(shí)驗(yàn)室，江蘇 常州 213003)

載脂蛋白M與動(dòng)脈粥樣硬化的研究進(jìn)展*

劉 楊1， 張曉膺1△， 羅光華2

(蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院1心胸外科，2綜合實(shí)驗(yàn)室，江蘇 常州 213003)

心、腦血管疾病的發(fā)生率及死亡率居各種疾病前列，動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)是其重要的病理基礎(chǔ)，因此對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的研究具有極其重要的臨床意義。動(dòng)脈粥樣硬化研究范圍廣泛，近年來，載脂蛋白與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展尤為迅速。

載脂蛋白是脂蛋白的重要組成部分，在脂蛋白代謝中具有重要的生理作用。例如：構(gòu)成并穩(wěn)定脂蛋白的結(jié)構(gòu)；修飾并影響脂蛋白代謝有關(guān)的酶活性；作為脂蛋白受體的配體；參與脂蛋白與細(xì)胞表面脂蛋白受體的結(jié)合代謝過程等。載脂蛋白種類很多，主要在肝(部分在小腸)合成，按ABC系統(tǒng)命名，各類又可細(xì)分幾個(gè)亞類，以羅馬數(shù)字表示，其氨基酸序列大多數(shù)已闡明。

載脂蛋白M(apolipoprotein M, apoM)是一種屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族的血漿蛋白質(zhì)，主要存在于高密度脂蛋白中。盡管血漿內(nèi)apoM的濃度與血漿高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的濃度有關(guān)聯(lián)，但是兩個(gè)獨(dú)立性研究[1，2]證實(shí)，apoM尚不能被認(rèn)為是心血管疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因子。然而，實(shí)驗(yàn)證明apoM是合成前β-HDL(pre-β high-density lipoprotein，pre-β HDL)的必要前體物質(zhì)[3]，并且另一項(xiàng)研究[4]也表明，apoM缺失小鼠的前β-HDL表達(dá)降低，導(dǎo)致膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(reverse cholesterol transport，RCT)明顯減少，而高脂肪/高膽固醇飲食的小鼠在過表達(dá)apoM后能減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，這些均說明apoM在動(dòng)物體內(nèi)具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的保護(hù)作用。

1 ApoM概述

1.1發(fā)現(xiàn)、命名與組織分布 人類apoM是由Xu等[5]于1999 年發(fā)現(xiàn)并從乳糜微粒中分離、克隆。因?yàn)榇饲白詈笠粋€(gè)發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白為apoL(apolipoprotein L)，故將其按順序命名為apoM。

ApoM主要在肝臟內(nèi)合成，部分在腎臟內(nèi)合成[5]。人血液中的apoM絕大多數(shù)是作為高密度脂蛋白的組成成分存在，但是在其它類別的脂蛋白(低密度脂蛋白、乳糜微粒)，也含有少量的apoM[5，6]。ApoM在血漿中的濃度約為0.9 μmol/L[7]，大約為apoA-Ⅰ(apolipoprotein A-Ⅰ)的2%-3%。人體內(nèi)約5%的HDL含有apoM，而約2%的低密度脂蛋白含有apoM[6]。

Northern blotting分析顯示，apoM主要在肝臟及腎臟中表達(dá)[8]。人類組織陣列表達(dá)研究也顯示apoM 僅在肝臟和腎臟中表達(dá)，且胎肝和胎腎中也可見少量表達(dá)[8，9]。Zhang等[10]研究了apoM在鼠和人胚胎中的表達(dá)時(shí)間。證明了鼠和人胚胎發(fā)育過程中，肝臟的apoM表達(dá)時(shí)間較早，而腎臟的apoM表達(dá)時(shí)間較晚。

1.2基因定位與蛋白結(jié)構(gòu) 人apoM基因包含6個(gè)外顯子，定位于6號(hào)染色體p21.31人類主要組織相容性復(fù)合物(MHC-Ⅲ)區(qū)域[11,12]。由于該區(qū)很多基因都與炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)，并且apoM的基因定位非常靠近腫瘤壞死因子α和淋巴毒素基因，提示apoM與炎癥免疫反應(yīng)可能有關(guān)聯(lián)[13]。

根據(jù)序列檢索結(jié)果分析，apoM 屬于lipocalin蛋白超家族成員(lipocalin超蛋白家族包含多種類別的蛋白質(zhì)，除了載脂蛋白外，還包括影響免疫機(jī)制和生長發(fā)育的蛋白[14])。該家族的絕大部分載脂蛋白含有兼性的α螺旋結(jié)構(gòu)，它可以將載脂蛋白與HDL顆粒的脂質(zhì)部分連接起來。然而，apoM缺少這種兼性的α螺旋，它與HDL的結(jié)合是通過其保留的疏水親脂性信號(hào)肽與脂蛋白顆粒結(jié)合[15，16](結(jié)合珠蛋白相關(guān)蛋白和對(duì)氧磷酶1擁有相同的特點(diǎn))。Christoffersen等通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)了保留信號(hào)肽的生理學(xué)作用。在該實(shí)驗(yàn)中，由點(diǎn)突變?cè)斐傻牟缓Ａ粜盘?hào)肽的apoMQ22A不能與脂蛋白結(jié)合，并且會(huì)在腎臟內(nèi)通過濾過作用被迅速地從血漿中清除。相反，保留信號(hào)肽的apoM能夠特異地與血漿HDL結(jié)合而免于被清除[16]。這些結(jié)果證實(shí)，保留信號(hào)肽是維持apoM的循環(huán)所必不可少的。

ApoM 蛋白具有一個(gè)以8鏈的反向B環(huán)為特征的三維結(jié)構(gòu)[17]。該結(jié)構(gòu)形成了1個(gè)可以與小的親脂性分子結(jié)合的配體結(jié)合口袋。像其它載脂蛋白運(yùn)載超家族成員一樣，預(yù)測(cè)apoM含有1個(gè)疏水性口袋，使apoM具有結(jié)合小分子親脂性物質(zhì)的能力[17，18]，而這種結(jié)合能力很有可能與維持apoM在血漿中的濃度有關(guān)聯(lián)。

在血漿中還存在一些apoM 的異構(gòu)體。更確切地說這些異構(gòu)體是由apoM經(jīng)過不同程度糖基化、唾液酸化或磷酸化形成的，比如HDL中就存在3種apoM異構(gòu)體[19]，不過，這些異構(gòu)體的生理學(xué)作用尚不明了。

2 ApoM與脂蛋白

2.1ApoM與HDL Wolfrum等[4]運(yùn)用小RNA(siRNA)干擾技術(shù)和腺病毒注射等手段來調(diào)節(jié)肝臟中apoM 的表達(dá)。 ApoM的表達(dá)下調(diào)使大顆粒HDL1(high density lipoprotein 1)在血漿中堆積。與之相類似，肝細(xì)胞核因子(hepatocyte nuclear factor-1α，HNF-1α)缺陷小鼠不表達(dá)apoM，脂蛋白的存在方式與apoM siRNA干擾后的小鼠一致，而通過apoM腺病毒注射使其體內(nèi)apoM表達(dá)增加時(shí)，血漿內(nèi)脂蛋白的分布又能恢復(fù)正常。肥胖(ob/ob)小鼠血漿內(nèi)apoM表達(dá)有所降低，同樣有HDL1的積聚，表明apoM 在HDL1形成過程中起著重要的作用。然而，Christoffersen等[20]采用apoM基因敲除小鼠為研究對(duì)象進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果并沒有發(fā)現(xiàn)大顆粒HDL1的形成。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是HNF-1α缺陷不只是影響apoM的表達(dá)，還有可能影響到其它基因的表達(dá)(HNF-1α缺陷小鼠體內(nèi)很多基因表達(dá)異常)。不過，在另一項(xiàng)用apoM基因敲除小鼠為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)中又發(fā)現(xiàn)了大顆粒的HDL1在血漿中的積聚[21]。因此，apoM對(duì)HDL1的影響目前還沒有定論，根據(jù)以上實(shí)驗(yàn)推測(cè)，apoM基因“敲低”和“敲除”對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響是不同的，所以，猜測(cè)apoM對(duì)動(dòng)物體內(nèi)HDL的代謝有一定的影響。

研究表明，siRNA干擾技術(shù)介導(dǎo)的apoM基因敲低小鼠實(shí)際上導(dǎo)致體內(nèi)真正缺乏的是前β-HDL[4,21]。而且，近來的研究中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)基因的apoM過表達(dá)小鼠其前β-HDL的表達(dá)水平將近是正常小鼠及apoM表達(dá)缺陷小鼠水平的10倍。因此，apoM的確能夠影響前β-HDL 的形成過程。而前β-HDL是細(xì)胞膽固醇出胞的主要接受體。因此，apoM在鼠類體內(nèi)也許起到卸載其粥樣硬化病變中超載的膽固醇的作用。

2.2ApoM與VLDL和LDL ApoM與極低密度脂蛋白(VLDL)和低密度脂蛋白(LDL)的關(guān)系一直存在爭議。Christoffersen等[22]在最近的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，LDL受體缺陷(Ldlr-/-)小鼠和表達(dá)無功能LDL受體相關(guān)蛋白1(LDL receptor-related protein 1，Lrp1)的小鼠血漿內(nèi)apoM的表達(dá)水平較正常水平分別增高了約2.1倍和1.5倍。但是，apoE(apolipoprotein E)基因缺陷小鼠體內(nèi)的apoM的表達(dá)不受影響。由此可見，VLDL和LDL的代謝調(diào)節(jié)通路可影響apoM的表達(dá)。當(dāng)Ldlr-/-小鼠體內(nèi)apoM過表達(dá)時(shí)(約為正常的10倍)，其血漿VLDL和LDL膽固醇的表達(dá)水平增加了約50%-70%；而當(dāng)其apoM表達(dá)缺陷時(shí)，血漿VLDL和LDL膽固醇的表達(dá)水平降低了約25%，但是apoM對(duì)能夠完整表達(dá)LDL受體的小鼠血漿VLDL及LDL水平無影響。在缺乏功能性的LDL受體和表達(dá)LRP1的小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)，富含apoM的LDL和VLDL的血漿清除率低于對(duì)照組，這說明在缺乏功能性的LDL受體和表達(dá)LRP1的小鼠體內(nèi)，apoM削弱了它們的代謝作用。在apoE缺陷小鼠和高脂肪/高膽固醇喂養(yǎng)的小鼠實(shí)驗(yàn)中，apoM降低動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生率分別達(dá)到了60%和70%。不過，apoM在LDL-/-小鼠體內(nèi)的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用被它增加的VLDL、LDL的作用削弱了。LDL受體的功能缺陷會(huì)導(dǎo)致血漿內(nèi)apoM的濃度升高，而同時(shí)，也使得體內(nèi)VLDL和LDL的清除變得困難。這種機(jī)制同apoM在其它方面所表現(xiàn)出來的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用很不一致。

不過，apoM在apoE基因敲除(apoE-/-)小鼠或者高脂肪/高膽固醇飲食喂養(yǎng)小鼠體內(nèi)，能夠延緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，且雄性小鼠更為顯著。

3 ApoM與動(dòng)脈粥樣硬化

3.1與脂類代謝有關(guān)的調(diào)節(jié)因子對(duì)apoM的影響 這些調(diào)節(jié)因子主要包括HNF-1α、瘦素(leptin)、肝X受體(liver X receptor，LXR)、肝臟受體同系物-1(liver receptor homolog，LRH-1)等。

HNF-1α是肝臟基因表達(dá)的主要調(diào)控者，其基因表達(dá)缺陷會(huì)導(dǎo)致腎、胰、肝功能的嚴(yán)重異常，包括膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，膽汁酸及肝膽固醇合成的增加，HDL代謝障礙、糖代謝障礙等[23]。突變的HNF-1α-/-小鼠體內(nèi)完全沒有apoM的表達(dá)。HNF-1α可以與apoM啟動(dòng)子區(qū)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合[24]。ApoM啟動(dòng)子區(qū)域的HNF結(jié)合位點(diǎn)已被確認(rèn)，該區(qū)域高度保守。結(jié)合位點(diǎn)的特異突變將導(dǎo)致apoM基因轉(zhuǎn)錄失活[24]。

Leptin是一種由脂肪組織分泌的激素，普遍認(rèn)為它進(jìn)入血液循環(huán)后會(huì)參與糖、脂肪及能量代謝的調(diào)節(jié)，促使機(jī)體減少攝食，抑制脂肪細(xì)胞的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與野生型小鼠相比，leptin缺陷型ob/ob小鼠的apoM mRNA水平降低[25]。而且，leptin缺陷型ob/ob小鼠在給予leptin后apoM 表達(dá)上調(diào)，證實(shí)在體內(nèi)leptin途徑與apoM調(diào)節(jié)相關(guān)。然而，在體外實(shí)驗(yàn)中，leptin卻抑制apoM的表達(dá)[26]。與leptin相類似，LXR作為一種通過調(diào)節(jié)ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體A1(ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1)表達(dá)水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)脂質(zhì)外流功能的重要受體，對(duì)apoM的調(diào)節(jié)在體內(nèi)和體外也出現(xiàn)了矛盾的結(jié)果[27,28]。提示leptin和LXR作用于apoM的表達(dá)也許不是直接的，而是通過一些生物學(xué)信號(hào)進(jìn)行的間接調(diào)控。

LRH-1是細(xì)胞核激素受體家族的一成員，對(duì)基因調(diào)控的作用表現(xiàn)在：影響膽汁酸的合成、膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)(通過影響apoA-Ⅰ和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)子)、膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和SRBⅠ。LRH-1在人和鼠類apoM基因上的作用元件位于啟動(dòng)子區(qū)-90堿基對(duì)附近，并且，在體外實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)的肝細(xì)胞中LRH-1能夠促進(jìn)apoM轉(zhuǎn)錄[29]。

其它一些因素，比如高血糖和一些細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子、胰島素樣生長因子、血小板生長因子等均可影響apoM的表達(dá)，提示apoM在體內(nèi)的調(diào)節(jié)是多因素的共同作用，而一些炎癥因子也能調(diào)節(jié)apoM的表達(dá)，說明apoM可能在動(dòng)脈粥樣硬化病變中起到抗炎的作用。

3.2ApoM與脂質(zhì)代謝的關(guān)系 Christoffersen等[22]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，apoM對(duì)Ldlr-/-小鼠的VLDL和LDL影響是正相關(guān)的，且雌性更顯著。而對(duì)野生型小鼠體內(nèi)的VLDL、LDL水平無影響，根據(jù)這個(gè)結(jié)論推測(cè)，家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia，F(xiàn)H)病人，apoM的水平也許能夠影響其血漿VLDL和LDL水平。而正常人(LDL受體完整表達(dá)者)，apoM對(duì)VLDL及LDL的影響是：對(duì)其清除作用大于對(duì)其增加作用。而清除率的不同是造成個(gè)體間VLDL、LDL濃度差異的主要因素，因此推斷，apoM對(duì)正常人體的保護(hù)作用(抗AS)大于損傷作用(致AS)。

Wolfrum等[4]采用高膽固醇喂養(yǎng)的Ldlr-/-小鼠12周致其動(dòng)脈粥樣硬化，然后注射腺病毒載體裝載的apoM，使其血漿apoM水平升高2-3倍且持續(xù)3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前β-HDL水平上升且實(shí)驗(yàn)組主動(dòng)脈粥樣病變面積僅為對(duì)照組28%，提示高apoM及前β-HDL水平增高對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的形成有保護(hù)作用。

通過分析含apoM的HDL的研究，證實(shí)與普通的HDL相比，含apoM的HDL在其大小、所帶電荷以及密度上均有所不同[6]。同時(shí)，含apoM的HDL在膽固醇動(dòng)員和對(duì)抗Cu2+介導(dǎo)的LDL氧化效應(yīng)，相對(duì)于普通的HDL而言，效果顯著[6]。這些研究同上面的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，都證實(shí)了一個(gè)結(jié)論-apoM同血漿HDL的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用密切相關(guān)。

不過，apoM的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用的機(jī)制目前尚不清楚，也許與上述的apoM促進(jìn)前β-HDL的形成及膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。不過，研究發(fā)現(xiàn)apoM轉(zhuǎn)基因小鼠的HDL對(duì)Cu2+介導(dǎo)的氧化作用的敏感性要明顯低于野生組[20]。而且，從apoM轉(zhuǎn)基因小鼠血漿內(nèi)分離出的HDL在介導(dǎo)泡沫細(xì)胞的膽固醇外流中的活性明顯高于對(duì)照組[4,20]。因此，apoM的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用機(jī)制可能是多方面的。

然而，Axler等[7]用ELISA法檢測(cè)普通人和心血管病患者體內(nèi)的apoM水平，證實(shí)其血漿濃度在同血漿總膽固醇具有明顯關(guān)聯(lián)的同時(shí)，與LDL和HDL也具有密切的聯(lián)系，如前所述，LDL和HDL在致AS方面的作用是相反的，因此，apoM在人體內(nèi)究竟起到怎樣的生物學(xué)作用十分令人費(fèi)解。

4 總結(jié)與展望

近幾年來，關(guān)于apoM的研究工作正在逐步展開，而apoM的生物學(xué)作用也正被一步步地揭示[30]，盡管這些作用尚未完全闡明，不過，apoM對(duì)前β-HDL的形成有一定的影響[3，4]。而且，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)apoM具有防止動(dòng)脈硬化斑塊形成的性質(zhì)[4]。不過，由于另有實(shí)驗(yàn)表明apoM同VLDL和LDL的表達(dá)水平有所關(guān)聯(lián)[7,22]，而且，另一項(xiàng)研究還證明，apoM的表達(dá)水平在心血管病組和對(duì)照受試組之間并無差異[1]，因此尚不能將apoM定義為人心血管病的危險(xiǎn)因子。而apoM的生物學(xué)作用，包括它在動(dòng)脈粥樣硬化中所扮演的角色，這些都需要更多的實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步闡明。

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RecentadvancesinapolipoproteinMandatherosclerosis

LIU Yang1, ZHANG Xiao-ying1, LUO Guang-hua2

(1CardiothoracicSurgery,2LaboratoryofMolecularMedicine,TheThirdAffiliatedHospitalofSuzhouUniversity,Changzhou213003,China.E-mail:xiaoyingzhang6689996@msn.com)

Atherosclerosis is a complex pathological process, which has a close relationship with inflammatory response and disorder of lipid metabolism. The cardioprotective role of high-density lipoprotein (HDL) is related to its characters of protecting the vascular endothelial cells and the properties of anti-inflammation and anti-oxidation. Low-density lipoprotein (LDL) and very-low-density lipoprotein (VLDL) are thought to have the adverse effects on human atherosclerosis. Apolipoprotein M (apoM, found in 1999) is an apolipoprotein mainly associated with HDLs. ApoM has a remarkable property of anti-atherosclerosis in animal experiment. However, recent studies have not yet been able to establish that apoM is a defining risk factor for human coronary heart disease, and the biological functions of apoM, including its potential role in human atherogenesis, need to be established.

載脂蛋白M； 動(dòng)脈粥樣硬化； 脂蛋白類, HDL； 脂質(zhì)代謝

Apolipoprotein M; Atherosclerosis; Lipoproteins, HDL; Lipid metabolism

R541.4

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.01.040

1000-4718(2011)01-0200-05

2010-05-05

2010-08-10

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No.30972955)

△通訊作者 Tel：0519-68871278; E-mail: xiaoyingzhang6689996@msn.com