脂肪肝的治療及研究進(jìn)展

毛貴元，蔡光明（1.中國(guó)人民解放軍第302醫(yī)院全軍中藥研究所，北京市 100039；2.廣西醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，南寧市 530021）

臨床上根據(jù)患者有無(wú)過(guò)量飲酒史，將脂肪肝（FLD）大致分為酒精性脂肪肝（AFLD）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）或兩者并存。AFLD是指長(zhǎng)期飲酒導(dǎo)致的脂肪肝[1]。NAFLD是指除酒精和其他明確的損肝因素外所致，包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎（NASH）和NASH相關(guān)肝硬化[2]。我國(guó)的FLD發(fā)病率日益增高，F(xiàn)LD正成為我國(guó)最常見(jiàn)的慢性肝病之一，并嚴(yán)重危害人們健康?，F(xiàn)將近年來(lái)對(duì)FLD的治療及研究現(xiàn)狀綜述如下。

1 流行病學(xué)及危險(xiǎn)因素

FLD的患病率因性別、職業(yè)、年齡而有明顯的差異。陳尚茹等[3]調(diào)查廣東省江門市新會(huì)區(qū)3483例成人中發(fā)現(xiàn)FLD患病率21.57%。AFLD、可疑酒精性脂肪肝、NAFLD患病率分別為0.86%、0.69%、20.02%。肥胖及其相關(guān)的多元代謝紊亂較過(guò)量飲酒與FLD的關(guān)系更為密切。FLD主要為NAFLD，在中國(guó)的經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)區(qū)域，NAFLD的發(fā)病率是15%。NAFLD患病率很有可能在下一個(gè)10年內(nèi)顯著增高。高血壓、超重及肥胖、糖尿病、多種代謝紊亂和年齡等都是FLD危險(xiǎn)因素[4]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 AFLD

乙醇在肝細(xì)胞內(nèi)代謝產(chǎn)生的毒性代謝產(chǎn)物及引起的代謝紊亂是導(dǎo)致酒精性肝損傷的主要原因。乙醇的代謝產(chǎn)物乙醛有肝臟毒性，乙醛通過(guò)削弱過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）的功能和增加固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（SREBP-1）的表達(dá)促使肝臟脂肪堆積。當(dāng)脂肪酸的水平增加時(shí)，PPAR-α被激活，誘導(dǎo)脂肪酸代謝酶合成增加，調(diào)節(jié)脂肪酸到正常水平。在乙醛的誘導(dǎo)下，PPAR-α功能降低，SREBP-1表達(dá)加強(qiáng)，與脂肪代謝相關(guān)的酶合成減少，與脂肪合成相關(guān)的酶表達(dá)增加，脂肪合成增加。乙醇引起的內(nèi)毒素血癥可能與酒精性脂肪肝的發(fā)病有關(guān)，內(nèi)毒素（ET）可以刺激肝巨噬細(xì)胞（KC）釋放腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-8（IL-8）等細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)。TNF-α與細(xì)胞膜上的TNF-α受體結(jié)合，增加肝內(nèi)活性氧的形成，誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。IL-8是炎癥趨化因子，使中性粒細(xì)胞聚集在炎性部位，加重肝細(xì)胞損傷。TNF-α、IL-8對(duì)肝臟的損傷可能是AFLD發(fā)生的重要機(jī)制之一[5]。

2.2 NAFLD

NAFLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜?！岸未驌簟睂W(xué)說(shuō)已被大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可，其認(rèn)為初次打擊主要為胰島素抵抗（IR），IR通過(guò)促外周脂肪分解和高胰島素血癥引起肝細(xì)胞脂肪變性，并啟動(dòng)細(xì)胞適應(yīng)程序，而脂肪變性的肝細(xì)胞活力相對(duì)不足為氧應(yīng)激提供了足夠的反應(yīng)基質(zhì)，結(jié)果脂肪變性的肝細(xì)胞對(duì)內(nèi)、外源性損害因子的敏感性增強(qiáng)；二次打擊主要為隨著反應(yīng)性氧化代謝產(chǎn)物增多，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化伴細(xì)胞因子、線粒體解偶聯(lián)蛋白2和fas配體被誘導(dǎo)活化，進(jìn)而引起脂肪變性的肝細(xì)胞發(fā)生炎癥、壞死甚至纖維化?；钚匝醮兀≧OS）被認(rèn)為是NAFLD的發(fā)生最為重要的因素。ROS產(chǎn)生在一次打擊，在二次打擊除通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體膜通透性、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并產(chǎn)生一系列的細(xì)胞因子以及炎性黏附因子來(lái)引起肝組織的纖維化外，還可自身攻擊不飽和脂肪酸，產(chǎn)生大量過(guò)氧化產(chǎn)物，并在可能存在遺傳性血色素沉積癥基因突變、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和瘦素的作用下，激活肝星狀細(xì)胞（HSC），誘發(fā)自身免疫，使機(jī)體抗氧化能力下降，并繼續(xù)產(chǎn)生大量ROS，造成嚴(yán)重的惡性循環(huán)，促肝纖維化的發(fā)展[6]。

3 病理學(xué)表現(xiàn)

AFLD的組織學(xué)特征難與NAFLD區(qū)別。Brunt[7]的分期分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)NASH進(jìn)行分級(jí)：輕度NASH中氣球樣變的肝細(xì)胞少見(jiàn)，竇周纖維化也不明顯；中重度NASH中氣球樣變的肝細(xì)胞增多；至肝硬化時(shí)，脂變的肝細(xì)胞減少，氣球樣變的肝細(xì)胞呈彌散性，此時(shí)，肝細(xì)胞的竇周纖維化廣泛，小葉內(nèi)纖維由細(xì)短到粗長(zhǎng)，部分出現(xiàn)橋樣纖維，直至出現(xiàn)肝硬化。

4 臨床表現(xiàn)與診斷

4.1 臨床表現(xiàn)

FLD一般起病較隱匿，常因健康體檢或因冠心病、糖尿病、肝炎等其他疾病就診時(shí)而被發(fā)現(xiàn)，早期無(wú)特殊臨床表現(xiàn)，或僅見(jiàn)乏力、肝區(qū)不適或隱痛、腹脹、便溏等，體檢少數(shù)患者可有肝脾腫大。

4.2 診斷

肝活檢是診斷FLD及其嚴(yán)重程度的金標(biāo)準(zhǔn)。但是肝活檢有創(chuàng)傷性，一般患者難以接受。因此，影像學(xué)對(duì)FLD的診斷是目前臨床上運(yùn)用最廣的一種診斷方法。超聲檢查目前已被臨床作為FLD的首選檢查方法，并被廣泛應(yīng)用于人群發(fā)病率的流行病學(xué)調(diào)查[8]。

5 治療

FLD的防治目前主要是采取祛除病因、積極治療原發(fā)病、調(diào)節(jié)飲食、糾正不良行為、合理運(yùn)動(dòng)以及必要的藥物治療等綜合措施，達(dá)到及早逆轉(zhuǎn)消退和有效防止其并發(fā)癥發(fā)生的目的。

5.1 AFLD

通過(guò)戒酒和糾正營(yíng)養(yǎng)不良可使大部分FLD逆轉(zhuǎn)。師俊萍[9]將68例AFLD患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，各34例。在常規(guī)給予保肝、降脂藥的基礎(chǔ)上，觀察組加用還原型谷胱甘肽注射液和復(fù)方丹參滴丸；對(duì)照組加用甘草酸二銨注射液。結(jié)果2組治療后肝功能及肝纖維化指標(biāo)變化比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組總有效率94.1%，對(duì)照組總有效率61.8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。還原型谷胱甘肽聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療AFLD、肝纖維化取得滿意療效。

5.2 NAFLD

5.2.1 西藥。（1）胰島素增敏劑：胰島素抵抗引起的脂質(zhì)代謝異常是FLD形成的第一次打擊。因此胰島素增敏劑可能成為治療FLD的有效方法[10]。①雙胍類藥：代表藥為二甲雙胍，該藥能明顯增強(qiáng)外周組織對(duì)胰島素的敏感性，并有一定的減輕體重和高胰島素血癥的作用。②噻唑烷二酮類藥：降低脂肪細(xì)胞游離脂肪酸和腫瘤壞死因子的釋放，增加葡萄糖利用，同時(shí)提高胰島素的敏感性，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和TNF-α的活性，并能夠選擇性地將脂肪從內(nèi)臟轉(zhuǎn)移到皮下組織。（2）降脂藥：①吉非羅齊：具有促進(jìn)肝臟對(duì)脂肪酸的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)、氧化利用和保持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境脂質(zhì)平衡的作用。②氯貝特：主要是通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細(xì)胞內(nèi)cAMP含量減少，抑制脂肪組織水解，使血中非醋化脂肪酸含量減少，導(dǎo)致肝臟極低密度脂蛋白（VLDL）合成及分泌減少，同時(shí)其可使脂蛋白脂酶的活性增強(qiáng)，加速VLDL及甘油三酯（TG）的分解代謝，使血低密度脂蛋白（LDL）、TG、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）及總膽固醇（TC）的含量減少。③奧利司他：奧利司他是胰脂肪酶的強(qiáng)效抑制劑，而胰脂肪酶是小腸中水解食物脂肪并有利于脂肪吸收（作為單酸甘油酯）的重要酶。研究已證實(shí)抑制脂肪酶活性可限制飲食中三酰甘油的吸收，從而抑制外源性脂肪的攝入。④彈性酶：正常人血液中彈性酶-彈性酶抑制劑是一個(gè)平衡系統(tǒng)，補(bǔ)充彈性酶可調(diào)節(jié)該系統(tǒng)的平衡，能阻止膽固醇的合成及促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化成膽酸，加速膽汁排泄，從而降低血中TG、TC含量，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，并能使運(yùn)往肝臟的脂肪減少。⑤其他：如二氯醋酸二異丙胺、熊去氧膽酸、HMG-CoA還原酶抑制劑[11]。多數(shù)降血脂藥可促進(jìn)血液中的脂質(zhì)運(yùn)輸?shù)礁闻K代謝，而FLD時(shí)常伴有肝臟脂質(zhì)代謝障礙，降脂藥應(yīng)用不當(dāng)易導(dǎo)致FLD加重和肝損害。目前，尚無(wú)直接證據(jù)證明任何降脂藥對(duì)FLD有直接的減少脂肪沉積的作用。（3）抗氧化劑：①還原型谷胱甘肽（GSH）：GSH是體內(nèi)重要的抗氧化物之一，對(duì)維持細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡至關(guān)重要。張啟杰等[12]將60例NAFLD患者隨機(jī)分為2組，治療組30例，靜脈滴注多烯磷脂酰膽堿10 mL+還原型谷胱甘肽1200 mg，每日1次；對(duì)照組30例，多烯磷脂酰膽堿10 mL，每日1次。2組療程均為1個(gè)月。結(jié)果表明還原型谷胱甘肽聯(lián)合多烯磷脂酰膽堿治療NAFLD有良好療效。②維生素E、甜菜堿、極大螺旋藻等：氧應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)作為二次打擊在NASH形成過(guò)程中起重要作用，阻斷氧應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)可能對(duì)NASH有治療作用，因此抗氧化劑可能成為治療NASH的有效方法。維生素E具有一定的抗氧化作用，但要注意維生素E長(zhǎng)期大量補(bǔ)充（＞400 IU·d－1）也可增加死亡率[13]。Aldo[14]在對(duì)NAFLD患者用極大螺旋藻治療，通過(guò)B超和生化檢查發(fā)現(xiàn)極大螺旋藻確實(shí)對(duì)NAFLD患者有良好的治療作用，可作為NAFLD的輔助治療藥物。（4）細(xì)胞色素P450抑制劑：西咪替丁是H2受體拮抗藥，同時(shí)也是細(xì)胞色素P450抑制劑[11]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)[15]西咪替丁能抑制NAFLD大鼠肝微粒體CYP450及同工酶CYP2E1表達(dá)，降低血清中透明質(zhì)酸（HA）含量，改善肝功能，從而減輕NAFLD肝組織炎癥。（5）益生菌：益生菌對(duì)干擾腸肝軸的腸道菌群有調(diào)節(jié)作用。Lirussi等[16]檢索了4個(gè)肝病研究中心數(shù)據(jù)，結(jié)果只有2個(gè)非隨機(jī)實(shí)驗(yàn)研究的初步資料提示益生菌有較好的耐受性，可改善肝功常規(guī)指標(biāo)，降低脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)記物。但因缺少隨機(jī)臨床試驗(yàn)，還不能作出支持或反駁益生菌用于NAFLD或NASH的可能性。正常的腸道菌群對(duì)高脂血癥有重要的治療作用[6]。（6）抑制HSC活性：大麻素受體CB1阻斷藥可阻斷HSC信號(hào)，TGF-β抑制劑拮抗松弛素、鹵夫酮等抑制HSC活性。腎素-血管緊張素系統(tǒng)抑制劑可防止HSC的激活。

5.2.2 中醫(yī)藥。中醫(yī)藥以其整體思維和辨證論治在治療FLD方面有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)和良好的前景。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為引起FLD的病因多為過(guò)食肥甘厚味，或素體肥胖，或飲酒過(guò)度，或情志失調(diào)，或感受濕熱疫毒，或久病體虛以及食積、氣滯、疫氣等，從而引起肝失疏泄、脾失健運(yùn)、濕邪內(nèi)生、痰濁內(nèi)蘊(yùn)、腎精虧損、痰濁不化等。對(duì)肝郁氣滯型用柴胡疏肝散加減，痰濕困脾型用平胃散加味，濕熱內(nèi)蘊(yùn)型用加味柴胡湯，瘀血阻絡(luò)型用復(fù)元活血湯加味，陰虛肝郁型用滋水清肝飲加減[17]。羅開(kāi)濤[18]取臍周八穴（水分、陰交、滑肉門、外陵、天樞、肝俞、期門、足三里、豐隆、曲池、三陰交）等穴治療肥胖性FLD 32例，施以提插捻轉(zhuǎn)補(bǔ)瀉手法，加以電針連續(xù)波，以患者能耐受為度，留針30 min，隔日1次，12次為1療程，一般2～3個(gè)療程。結(jié)果，臨床治愈18例，顯效8例，有效4例，無(wú)效2例。黃妙興等[19]將28例NAFLD患者隨機(jī)分為2組。12例對(duì)照組進(jìn)行基礎(chǔ)護(hù)肝治療，16例治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服強(qiáng)肝膠囊。治療6個(gè)月前后觀察患者的臨床癥狀、肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)、活檢肝臟病理變化情況。結(jié)果表明各項(xiàng)指標(biāo)均有明顯改善，治療組與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。強(qiáng)肝膠囊可以改善肝臟炎癥、促進(jìn)肝內(nèi)脂肪代謝、保護(hù)肝細(xì)胞并對(duì)逆轉(zhuǎn)肝纖維化有一定作用。

6 預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

FLD的病程分4階段，即單有脂肪肝、脂肪肝炎、脂肪肝炎伴纖維化、肝硬化。FLD患者如沒(méi)有肝纖維化，至少10年內(nèi)預(yù)后良好；如出現(xiàn)橋狀纖維化或肝硬化則預(yù)后極差。其他因素如糖尿病、肥胖患者及其相關(guān)并發(fā)癥均可增加其病死率[20]。AFLD病情較嚴(yán)重，但大多數(shù)患者在戒酒后可逐漸消失。也有39%患者發(fā)展為肝硬化，發(fā)生肝功能衰竭，危及生命。

7 討論

隨著人口老齡化、生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，F(xiàn)LD發(fā)病率在我國(guó)正逐年升高。目前對(duì)FLD的發(fā)病機(jī)制有了較多的了解，但FLD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，研究還有待深入。由于現(xiàn)在并沒(méi)有理想的治療藥物，故普及防治知識(shí)、推廣各種預(yù)防保健及采取綜合治療方法都是防治FLD的重要措施。

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