胰高血糖素樣肽-1類似物利拉魯肽治療2型糖尿病的機(jī)制與臨床評價(jià)

彭霄霞，徐康康（南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院，南京市 210008）

胰高血糖素樣肽-1（Glucagon-like peptide，GLP-1）是一種腸促胰島素，主要由分布于空腸、回腸和盲腸的L細(xì)胞分泌。GLP-1通過胃腸-胰島軸調(diào)節(jié)餐后胰島素及胰高血糖素的分泌，在正常人中這種調(diào)節(jié)作用可占餐后胰島素分泌的60%以上[1]。GLP-1對胰島素分泌的即時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)制包括關(guān)閉ATP敏感性鉀離子（KATP）通道，降低Kv通道活性，改變膜電位，增加B細(xì)胞對葡萄糖的敏感性；增加Ca2+由貯池釋放；增加胰島素可釋放囊泡數(shù)量。同時(shí)，GLP-1還可以通過調(diào)節(jié)胰島素的轉(zhuǎn)錄水平、穩(wěn)定胰島素mRNA、增加轉(zhuǎn)錄因子PDX-1 mRNA和蛋白質(zhì)、增加胰島素mRNA水平，從而對胰島素分泌產(chǎn)生長時(shí)調(diào)節(jié)作用。此長時(shí)調(diào)節(jié)作用在細(xì)胞水平表現(xiàn)為刺激B細(xì)胞增殖分化、抑制糖脂毒性導(dǎo)致的B細(xì)胞凋亡[2]。GLP-1還可作用于胰島A細(xì)胞，通過強(qiáng)烈抑制胰高血糖素分泌降低餐后血糖。GLP-1的促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖濃度依賴性，即當(dāng)血糖濃度恢復(fù)正常時(shí)，GLP-1的促胰島素分泌作用會隨之降低，因此外源性給予GLP-1時(shí)不會引起低血糖發(fā)生。

GLP-1的生理作用使之成為糖尿病治療的新契機(jī)。但天然的GLP-1在體內(nèi)可被二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase 4，DDP-4）迅速降解，靜脈注射半衰期不足2 min，極大限制了GLP-1在臨床的應(yīng)用。目前，研究方向趨向于尋找可抵抗DDP-4降解的GLP-1衍生物或類似物。

1 利拉魯肽結(jié)構(gòu)與藥動學(xué)特征

GLP-1由30個(gè)氨基酸組成，是胰高血糖素原基因翻譯后的加工產(chǎn)物裂解生成的。利拉魯肽是將GLP-1第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在第26位賴氨酸殘基連接1個(gè)16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈合成得到的。利拉魯肽與天然GLP-1有97%的同源性，既保留了GLP-1的生理作用，又因空間位阻效應(yīng)不易被DDP-4降解，并且?；睦旊目膳c血清白蛋白結(jié)合使消除減慢[3]。其t1/2約為13 h，僅需每日1次注射，臨床應(yīng)用優(yōu)于另一個(gè)GLP-1類似物艾塞那肽。艾塞那肽需每日2次在早、晚餐后60 min內(nèi)注射，由于艾塞那肽由腎小球?yàn)V過清除，故不推薦用于嚴(yán)重腎損害患者。

2 利拉魯肽作用機(jī)制

利拉魯肽作為GLP-1類似物，因與GLP-1高度同源而具有以下藥理學(xué)作用：（1）血糖濃度依賴性促胰島素分泌作用；（2）抑制餐后胰高血糖素分泌；（3）降低食欲，減緩胃排空。此外，利拉魯肽可促進(jìn)B細(xì)胞增殖、分化，調(diào)節(jié)B細(xì)胞凋亡基因相關(guān)表達(dá)，抑制其凋亡，增加體內(nèi)胰島B細(xì)胞數(shù)量[4，5]。研究表明，利拉魯肽亦能恢復(fù)人胰島B細(xì)胞對血糖的敏感性[6]。

3 利拉魯肽臨床評價(jià)

通常治療2型糖尿病的一線藥物是口服降血糖藥，但由于目前口服降血糖藥的不良反應(yīng)，尤其是低血糖反應(yīng)，使之并不適用于所有2型糖尿病患者[7]。研究表明，利拉魯肽具有良好的糖尿病治療前景。

在全球40多個(gè)國家的5000多名糖尿病患者中進(jìn)行的LEAD（Liraglutide Effect andAction in Diabetes）研究證明，利拉魯肽具有保護(hù)胰島B細(xì)胞功能的作用，改善B細(xì)胞胰島素分泌的數(shù)量和質(zhì)量，因此有可能從根本上改變糖尿病的發(fā)展進(jìn)程。

LEAD研究包括6個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對利拉魯肽單藥治療和與其他口服降糖藥合用的療效進(jìn)行了廣泛的評價(jià)。研究證實(shí)，利拉魯肽與其他降糖藥相比，不僅能有效保護(hù)胰島B細(xì)胞功能，延緩2型糖尿病的進(jìn)展，而且能夠迅速、高效、持久地降低糖化血紅蛋白（HbA1c），極少發(fā)生低血糖，同時(shí)還有降低體重、降低收縮壓的作用。

3.1 利拉魯肽單藥治療

一項(xiàng)早期隨機(jī)雙盲安慰劑對照交叉設(shè)計(jì)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，2型糖尿病患者接受利拉魯肽6 μg·kg－1治療1周，其24 h血糖水平曲線顯著下降，空腹血糖水平降低，胰島B細(xì)胞功能改善，內(nèi)生糖分泌減少[8]。另有一項(xiàng)研究表明，193例2型糖尿病患者隨機(jī)接受利拉魯肽0.45～0.75 mg·d－1或安慰劑，為期12周，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，應(yīng)用利拉魯肽最高劑量組的患者HbA1c水平下降0.75%，空腹血糖水平下降32 mg·dL－1，利拉魯肽0.45 mg·d－1組患者體重下降1.2 kg[9]。此研究也發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療組患者收縮壓較安慰劑組下降3～7 mmHg，收縮壓也有降低趨勢。

Vilsboll等[10]報(bào)道165例2型糖尿病患者參與的隨機(jī)雙盲平行安慰劑對照研究顯示，利拉魯肽劑量為0.65、1.25、1.9 mg·d－1，應(yīng)用14周，患者HbA1c水平下降呈劑量依賴性（P＜0.0001）。與安慰劑組相比，利拉魯肽1.9 mg·d－1組患者HbA1c下降1.75%，空腹血糖水平下降61 mg·dL－1，患者體重與基線相比下降3.0 kg。Vilsboll等[11]的另一項(xiàng)研究評價(jià)了利拉魯肽對胰島B細(xì)胞功能的影響。利拉魯肽劑量為0.65、1.25、1.9 mg·d－1，為期14周。胰島B細(xì)胞功能評估采用靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)和精氨酸刺激試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果表明，利拉魯肽可改善1相胰島素分泌，增加葡萄糖敏感性，也可改善胰島素原/胰島素比值。

Garber等[12]報(bào)道746例飲食和鍛煉控制或曾接受口服降糖藥半數(shù)最高劑量的2型糖尿病患者隨機(jī)接受利拉魯肽1.2、1.8 mg·d－1或格列美脲8 mg·d－1，為期52周。結(jié)果顯示，利拉魯肽各治療組HbA1c水平均有不同程度下降，1.2 mg·d－1組下降0.84%，1.8 mg·d－1組下降1.14%，格列美脲組下降0.51%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≤0.0014）。對于試驗(yàn)前從未接受過藥物治療的患者利拉魯肽各治療組HbA1c水平下降程度更顯著，利拉魯肽1.2 mg·d－1組下降1.19%，1.8 mg·d－1組下降1.60%；格列美脲組下降0.88%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.0234和0.0001）。高劑量利拉魯肽（1.8 mg·d－1）治療組約有50.9%的患者達(dá)到美國糖尿病協(xié)會規(guī)定的HbA1c＜7.0%的目標(biāo)，而格列美脲組僅27.8%患者達(dá)標(biāo)。與基線相比，利拉魯肽治療組患者空腹血糖水平下降程度較格列美脲組大（P＜0.05）。與格列美脲治療組相比較，利拉魯肽1.8 mg·d－1治療組的患者餐后血糖水平下降幅度顯著（P＝0.038）。此外，此研究亦觀察到利拉魯肽組患者體重下降2.5 kg，而格列美脲組患者體重增加1.1 kg（P＝0.0001）。由于利拉魯肽能夠良好地控制血糖并抑制患者體重增加，其對2型糖尿病患者生活質(zhì)量的提高具有積極意義。

3.2 利拉魯肽聯(lián)合治療

3.2.1 利拉魯肽聯(lián)合磺酰脲類藥物。LEAD-1是一個(gè)為期26周安慰劑對照雙模擬隨機(jī)臨床試驗(yàn)[13]，研究對象為1041名血糖控制不佳的2型糖尿病患者（平均HbA1c水平為8.4%），隨機(jī)分入利拉魯肽（0.6、1.2、1.8 mg·d－1）+格列美脲2～4 mg·d－1組，或羅格列酮4 mg·d－1+格列美脲2～4 mg·d－1組，或安慰劑+格列美脲2～4 mg·d－1組。格列美脲和羅格列酮的劑量均為試驗(yàn)參與國家推薦的最高劑量。

結(jié)果顯示，與安慰劑組患者比較，利拉魯肽各劑量組患者HbA1c水平及空腹血糖水平均顯著下降（P＜0.0001）。與羅格列酮組比較，利拉魯肽1.8 mg·d－1組患者HbA1c水平下降明顯（P＜0.0001），但利拉魯肽0.6 mg·d－1組患者HbA1c水平下降程度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；利拉魯肽1.2 mg·d－1組和1.8 mg·d－1組患者空腹血糖水平均較羅格列酮組下降程度大（P＜0.01）。此外，利拉魯肽1.2 mg·d－1組和1.8 mg·d－1組分別有35%和42%的患者達(dá)到HbA1c＜7.0%的目標(biāo)，而羅格列酮組僅有22%的患者HbA1c水平達(dá)標(biāo)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）。

與安慰劑組及羅格列酮組比較，利拉魯肽1.2 mg·d－1及1.8 mg·d－12組患者胰島素原/胰島素比值下降及穩(wěn)態(tài)模型B細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasis model assessment-B，HOMA-B）明顯增加，提示胰島B細(xì)胞功能有顯著改善。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療組患者體重控制良好，其中利拉魯肽1.8 mg·d－1組患者體重較基線水平下降0.2 kg。

3.2.2 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍。目前已進(jìn)行了多項(xiàng)利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病的臨床研究。

Nauck等[14]評價(jià)了在二甲雙胍基礎(chǔ)上加用利拉魯肽對2型糖尿病治療的效果。144例曾接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者隨機(jī)分組如利拉魯肽單藥組、利拉魯肽+二甲雙胍組、二甲雙胍單藥組、二甲雙胍+格列美脲組。利拉魯肽起始劑量為0.5 mg·d－1，若空腹血糖＞6 mmol·L－1，則每周增加0.5 mg直至最高劑量2 mg·d－1；格列美脲起始劑量為2 mg·d－1，若空腹血糖＞6 mmol·L－1，則在2周內(nèi)增加至4 mg·d－1；二甲雙胍劑量為2 g·d－1，每日2次。5周后，除二甲雙胍單藥組，其余各組患者HbA1c水平均較基線明顯下降，利拉魯肽+二甲雙胍組HbA1c降低最顯著。與格列美脲+二甲雙胍組比較，利拉魯肽+二甲雙胍組空腹血糖下降明顯，患者體重亦有明顯下降，2組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

一項(xiàng)LEAD-2臨床試驗(yàn)也評價(jià)了2藥聯(lián)合應(yīng)用的療效和耐受性[15]。研究對象為1091例曾接受口服降糖藥療效不佳的2型糖尿病患者（平均HbA1c水平為8.4%），隨機(jī)分入利拉魯肽（0.6、1.2、1.8 mg·d－1）+二甲雙胍2 g·d－1組，或格列美脲4 mg·d－1+二甲雙胍2 g·d－1組，或安慰劑+ 二甲雙胍2 g·d－1組。研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組比較，利拉魯肽各劑量組患者HbA1c水平顯著下降（P＜0.0001），約28.0%～42.4%的患者HbA1c＜7.0%，而安慰劑組及10.8%的患者HbA1c達(dá)標(biāo)。接受利拉魯肽治療的患者體重表現(xiàn)出劑量依賴性下降（體重下降范圍為1.8～2.8 kg），而格列美脲組患者體重則增加1.0 kg。

3.2.3 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及羅格列酮。LEAD-4臨床試驗(yàn)評價(jià)了利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及羅格列酮的治療效果[16]。試驗(yàn)納入了533例曾接受過口服降糖藥的2型糖尿病患者，隨機(jī)分組入利拉魯肽1.2 mg·d－1組、1.8 mg·d－1組與安慰劑組。所有的患者同時(shí)接受羅格列酮8 mg·d－1和二甲雙胍2 g·d－1治療，為期26周。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽2劑量組患者HbA1c水平、空腹血糖水平下降明顯（P＜0.05），而且利拉魯肽1.8 mg·d－1組患者餐后血糖也比安慰劑組下降明顯（P＜0.05）。利拉魯肽1.2 mg·d－1組和1.8 mg·d－1組分別有58%、54%的患者HbA1c水平達(dá)標(biāo)，而安慰劑組僅28%的患者HbA1c水平達(dá)標(biāo)（P＜0.05）。

此研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，接受利拉魯肽治療的患者C肽水平及HOMA-B增加，胰島素原/胰島素比值下降，胰島B細(xì)胞功能得到改善。同時(shí)患者也表現(xiàn)出了利拉魯肽劑量依賴性體重下降趨勢。

3.2.4 利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及格列美脲。LEAD-5臨床試驗(yàn)共納入了581例2型糖尿病患者（平均HbA1c水平為8.2%），隨機(jī)分組如利拉魯肽1.8 mg·d－1組、甘精胰島素組和安慰劑組[17]。所有患者同時(shí)還接受二甲雙胍2 g·d－1及格列美脲2～4 mg·d－1的治療。研究結(jié)果顯示利拉魯肽組患者HbA1c水平下降1.33%，甘精胰島素組患者HbA1c水平下降1.09%，而安慰劑組患者HbA1c水平下降下降0.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.0001）；3個(gè)治療組HbA1c水平達(dá)標(biāo)的患者分別為53.1%、45.8%、15.5%，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.0139和＜0.0001）。與甘精胰島素組比較，利拉魯肽組患者體重下降3.4 kg；與安慰劑組比較，利拉魯肽組患者體重下降1.4 kg。

3.3 利拉魯肽對心血管保護(hù)作用

臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對心血管系統(tǒng)具有一定保護(hù)作用。研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以使收縮壓下降2.7～6.7 mmHg，此現(xiàn)象出現(xiàn)在患者體重下降之前，因此不能把收縮壓的下降完全歸因于患者體重的變化[15，16]。研究發(fā)現(xiàn)接受利拉魯肽治療的患者脈率略有增加，此現(xiàn)象的臨床意義還有待進(jìn)一步研究[12，17]。

Courreges等[18]報(bào)道了利拉魯肽治療還伴隨著總膽固醇、低密度脂蛋白、游離脂肪酸、甘油三酯、纖溶酶原激活物抑制因子-1及B型利鈉肽濃度的下降。研究還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽治療組患者超敏C反應(yīng)蛋白水平呈現(xiàn)盡管不顯著但為劑量依賴性的下降。

4 利拉魯肽安全性及耐受性

4.1 低血壓

利拉魯肽作為GLP-1類似物，其對血糖的降低作用呈葡萄糖濃度依賴性，僅在血糖濃度較高時(shí)促進(jìn)胰島素分泌并抑制胰高血糖作用，因此利拉魯肽單獨(dú)應(yīng)用幾乎不會引起低血糖。臨床試驗(yàn)表明利拉魯肽單藥治療的低血糖發(fā)生率明顯低于格列美脲[12]，與二甲雙胍相當(dāng)[19]。利拉魯肽聯(lián)合治療導(dǎo)致的低血糖事件與其他降糖藥相當(dāng)或更少[15～17]。Nauck等[15]報(bào)道利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療組患者低血糖發(fā)生率與安慰劑加二甲雙胍組患者相當(dāng)，均小于3%，而格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療組患者低血糖發(fā)生率為17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

4.2 胃腸道反應(yīng)

利拉魯肽治療中最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉，通常見于用藥第1周，呈劑量依賴性[8，12]。在LEAD-2和LEAD-3臨床試驗(yàn)中，利拉魯肽治療組出現(xiàn)惡心的患者＜10%[11，14]。通過緩慢增加劑量可減少胃腸道反應(yīng)的發(fā)生，患者常在用藥1～3周內(nèi)耐受此不良反應(yīng)，很少有患者因?yàn)槲改c道反應(yīng)終止治療[9，12，15]。

4.3 其他不良反應(yīng)

艾塞那肽為GLP-1受體激動劑，僅與GLP-153%同源，臨床研究發(fā)現(xiàn)約有50%的患者在應(yīng)用艾塞那肽后體內(nèi)產(chǎn)生了低滴度的抗艾塞那肽抗體[20，21]。有報(bào)道艾塞那肽與二甲雙胍或磺酰脲類聯(lián)合應(yīng)用30周后6%的患者體內(nèi)產(chǎn)生了高滴度的抗體，這些患者中約半數(shù)血糖控制不佳[22]。有些LEAD研究也檢測了利拉魯肽抗體。約9%～13%的患者在應(yīng)用利拉魯肽后體內(nèi)產(chǎn)生了抗體，但未發(fā)現(xiàn)此抗體對臨床血糖控制的影響[9，15，17]。GLP-1類似物抗體的臨床意義還有待進(jìn)一步研究。

盡管艾塞那肽上市后研究發(fā)現(xiàn)有患者出現(xiàn)了罕見的急性胰腺炎，但此現(xiàn)象是與艾塞那肽有關(guān)還是患者糖尿病病情進(jìn)展所致還沒有定論[23]。利拉魯肽LEAD研究也有罕見急性胰腺炎的報(bào)道，其發(fā)生率約為0.34例/1000（人·年），與正常人群發(fā)生率相當(dāng)[12，13]。盡管例數(shù)非常少而且相關(guān)臨床因素復(fù)雜，利拉魯肽與急性胰腺炎的微弱關(guān)系仍無法排除。因膽結(jié)石、過量乙醇是導(dǎo)致急性胰腺炎的主要危險(xiǎn)因素，建議使用GLP-1類似物的患者避免飲酒，膽結(jié)石患者應(yīng)慎用此類藥物。

5 結(jié)語

作為新一代降血糖藥，利拉魯肽無論單獨(dú)應(yīng)用還是與其他口服降糖藥聯(lián)用，均能迅速、高效地降低血糖和HbA1c水平。其降糖作用依賴于葡萄糖濃度，即僅在血糖水平升高時(shí)刺激胰島素釋放達(dá)到治療效果，因此發(fā)生低血糖的概率非常低。最引人矚目的是其延緩糖尿病進(jìn)展的潛力。大量臨床試驗(yàn)表明，利拉魯肽能夠改善B細(xì)胞功能，減少其凋亡，增加B細(xì)胞的新生，從而延緩糖尿病的進(jìn)展。利拉魯肽對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用使其可以減少糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生。另外，利拉魯肽有明顯的降低體重的作用，適用于需要減輕體重及有嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn)的患者。2009年6月利拉魯肽在歐盟獲準(zhǔn)上市，2010年1月在日本上市，2月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于治療成人2型糖尿病。利拉魯肽獨(dú)特的藥理學(xué)作用使其在糖尿病治療中具有廣闊的前景。

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