左旋氨氯地平對高血壓疾病中靶器官保護(hù)作用的研究進(jìn)展

楊彥玲，陳慶華（上海醫(yī)藥工業(yè)研究院藥物制劑國家工程研究中心，上海市200437）

原發(fā)性高血壓是最常見的心血管疾病，近年來發(fā)病率呈上升趨勢。隨著血壓持續(xù)升高，長期外周阻力增大，心室壁張力過高，心肌組織處于超負(fù)荷狀態(tài)，最終導(dǎo)致左心室壁增厚、心臟向心性肥大及心臟重量增加，嚴(yán)重時可出現(xiàn)離心性肥大。高血壓也是促進(jìn)動脈硬化發(fā)生及發(fā)展的重要危險因子，長期高血壓狀態(tài)可引起全身動脈病變，從而導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能異常。同時高血壓還會導(dǎo)致腦、腎等靶器官損害，嚴(yán)重影響了患者的身體健康。氨氯地平是現(xiàn)今臨床應(yīng)用最廣泛的鈣離子拮抗藥，其結(jié)構(gòu)具有手性特征，因此有左旋與右旋2種不同的結(jié)構(gòu)。而左、右旋2種不同結(jié)構(gòu)的化合物在降壓作用上具有根本差異：左旋氨氯地平降壓作用是右旋體的1 000倍，是1∶1外消旋體的2倍；右旋體幾乎無降壓作用，且可引起頭痛、頭暈、肢端水腫、面部潮紅等不良反應(yīng)[1]。左旋氨氯地平不僅能有效地降低血壓，同時還有一定的靶器官保護(hù)作用，為此，本文將左旋氨氯地平對高血壓疾病的靶器官保護(hù)作用進(jìn)行綜述如下。

1 逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和改善左心室舒張功能

高血壓使患者長期體循環(huán)動脈壓力升高，兒茶酚胺與血管緊張素Ⅱ等生長因子會刺激心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化，左心室肥厚是高血壓引起的心臟改變的主要形式，是最常見的靶器官損害之一。方志高[2]觀察了左旋氨氯地平和消旋氨氯地平對左心室肥厚的逆轉(zhuǎn)作用，其中試驗組（n＝140）服用左旋氨氯地平2.5 mg·d－1，對照組（n＝140）服用氨氯地平5 mg·d－1，連服40周，每周測血壓1次，用藥前及用藥40周后用彩色多普勒超聲檢查心臟各1次，結(jié)果左旋氨氯地平和氨氯地平均能有效逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，改善左心室舒張功能，試驗組和對照組間比較無顯著差異。鄧紅勝[3]觀察了左旋氨氯地平和硝苯地平對高血壓合并冠心病患者左心室舒張功能的影響，試驗組（n＝30）服用左旋氨氯地平2.5 mg·d－1，對照組（n＝30）服用硝苯地平20 mg·d－1，每日2次，治療12周后，試驗組的E峰（二尖瓣下舒張早期速度峰值）、A峰（舒張晚期速度峰值）、EDC（左心室舒張早期充盈流速峰值的減速度）、E/A，與治療前比較具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明左旋氨氯地平能明顯改善高血壓合并冠心病患者的左心室舒張功能。

原發(fā)性高血壓引起的左心室肥厚，除與機(jī)械刺激、局部組織中的腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活有關(guān)外，還與心肌細(xì)胞的鈣內(nèi)流增加有關(guān)。當(dāng)心臟負(fù)荷增加時肌膜牽拉的信號使鈉離子（Na+）、鈣離子（Ca2+）內(nèi)流增加，在內(nèi)流的Ca2+與三磷酸肌醇（IP3）介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+作用下，蛋白激酶C使轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化再與脫氧核糖核酸（DNA）相互作用，最后導(dǎo)致收縮蛋白、生長因子和生長因子受體等合成增加而使心肌肥厚。左旋氨氯地平的作用機(jī)制可能為：（1）該藥不激活交感神經(jīng)，且能降低交感神經(jīng)張力，這可能與中樞作用有關(guān)。（2）該藥持續(xù)阻斷心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流，阻斷蛋白激酶C使轉(zhuǎn)錄因子蛋白磷酸化，從而逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。（3）有的研究[1]認(rèn)為Ca2+拮抗藥減退左心室肥厚可能與其增加鈉鹽排泄抵消了腎上腺素能活性有關(guān)。

高血壓患者長期后負(fù)荷增加引起的左心室壁肥厚會致使左心室舒張功能下降，可導(dǎo)致舒張終末期左心室內(nèi)壓升高，引起左心房和肺靜脈壓力升高，造成肺淤血、肺水腫，以至猝死。舒張功能不全的治療關(guān)鍵為病因治療，如改善心肌缺血、控制血壓、促進(jìn)左心室肥厚消退、解除機(jī)械梗阻。Ca2+拮抗藥是一線治療舒張功能不全藥物。左旋氨氯地平能阻滯細(xì)胞膜的鈣通道，使進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的Ca2+減少，有利于心肌的去收縮活動，改善收縮與舒緩的不協(xié)調(diào)，其負(fù)性肌力作用可減輕收縮終末期左心室變形，通過改善心室順應(yīng)性、擴(kuò)張外周血管、減少心肌耗氧量，可逆轉(zhuǎn)心室舒張功能不全。

2 保護(hù)腎臟的功能

高血壓是我國的常見病、多發(fā)病，腎損害是高血壓患者中一種常見的并發(fā)癥，其早期臨床表現(xiàn)主要為蛋白尿排泄增加。左旋氨氯地平聯(lián)合其他類型的降壓藥可以減少多種慢性腎臟疾病患者的蛋白尿，并延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。陳麗萍等[4]觀察了左旋氨氯地平聯(lián)合倍他樂克對高血壓患者腎臟功能的改善作用，該研究的72例老年高血壓患者服用左旋氨氯地平每次2.5～5.0 mg，每日1次；倍他樂克每次25 mg，每日2次，共8周。治療8周后與治療前比較，尿微量白蛋白有顯著降低，內(nèi)生肌酐清除率顯著升高（P＜0.05或P＜0.01），此結(jié)果表明左旋氨氯地平聯(lián)合倍他樂克對高血壓患者腎臟功能有一定的保護(hù)作用。高兆錄等[5]探討依那普利和左旋氨氯地平對2型糖尿病腎病的療效，結(jié)果表明2藥單獨治療和聯(lián)合用藥治療均可明顯減少24 h尿蛋白排出。胡志耕[6]也研究了依那普利與左旋氨氯地平聯(lián)合治療對合并微量蛋白尿高血壓患者的降壓效果和腎臟功能的保護(hù)作用，通過20 d的臨床觀察表明，依那普利與左旋氨氯地平聯(lián)合治療合并微量蛋白尿的原發(fā)性高血壓患者，不但能有效控制高血壓，還具有顯著的腎臟功能保護(hù)作用。李修奎等[7]探討了左旋氨氯地平和苯那普利對輕、中度蛋白尿的慢性腎病患者尿微量白蛋白的影響，研究隨機(jī)分為左旋氨氯地平組（33例）、苯那普利組（30例）及2藥聯(lián)合治療組（34例）共3組，經(jīng)過24周的治療，結(jié)果表明無論是單藥還是聯(lián)合用藥治療慢性腎臟病患者均有較好的降低血壓和減少24 h尿微量白蛋白排泄的作用。陳海生等[8]評價左旋氨氯地平與厄貝沙坦在高血壓患者早期腎保護(hù)作用方面的療效，研究將患者隨機(jī)分為左旋氨氯地平組（n＝35）和厄貝沙坦組（n＝36）共2組，服藥12個月后，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左旋氨氯地平和厄貝沙坦在有效降壓的同時，可使α-微球蛋白降低、腎小球濾過率（GFR）升高，對高血壓疾病早期腎臟功能有明顯的保護(hù)作用。

高血壓伴微量蛋白尿是由于高血壓的早期腎臟功能損害造成的。在高血壓的動脈病變期，腎細(xì)小動脈發(fā)生硬化，入球小動脈內(nèi)皮細(xì)胞間隙開大，動脈壁正常結(jié)構(gòu)消失代之以玻璃樣病變，由于腎小球濾膜受損，囊內(nèi)壓加大，白蛋白濾過率超過腎小管重吸收能力，使得尿微量白蛋白排泄率升高。所以，尿微量白蛋白是一種具有內(nèi)皮細(xì)胞損傷的血管病變的重要臨床表現(xiàn)，提示患者多伴有動脈粥樣硬化。腎動脈硬化可造成腎小球結(jié)構(gòu)損害和功能紊亂，高血壓與腎臟功能損害可互為因果，惡性循環(huán)的結(jié)果必加劇腎功能損害。左旋氨氯地平屬二氫吡啶類Ca2+拮抗藥，其能持久擴(kuò)張腎小球入球小動脈，因此使腎血流量和腎小球濾過率升高，改善腎臟缺血，阻止腎血管和腎小球結(jié)構(gòu)和功能的紊亂，這是獨立于降壓作用之外的腎保護(hù)作用。

3 改善胰島素抵抗

高血壓是胰島素抵抗綜合征的表現(xiàn)之一，高血壓患者中胰島素抵抗者約有50%，胰島素抵抗早于高血壓或與之同時出現(xiàn)。胰島素抵抗會引起高胰島素血癥和糖耐量減退、血脂紊亂、向心性肥胖、動脈粥樣硬化、凝血功能異常、高尿酸血癥等。魯永菊等[9]將51例原發(fā)性高血壓合并糖耐量異?；颊唠S機(jī)分為觀察組和對照組，對照組常規(guī)使用卡托普利治療，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用左旋氨氯地平2.5 mg，每日1次。治療12周后，觀察組空腹以及餐后血糖、空腹以及餐后血胰島素、抵抗指數(shù)（HOMA-IR）顯著降低，胰島素敏感指數(shù)（ISI）顯著升高，與對照組比較差異有顯著性（P＜0.05）。此研究結(jié)果表明左旋氨氯地平對高血壓患者胰島素的敏感性具有增強作用，可改善原發(fā)性高血壓患者的胰島素抵抗。丁樹珊等[10]將73例患者分為原發(fā)性高血壓肥胖組31例，原發(fā)性高血壓非肥胖組42例，所有患者均服用左旋氨氯地平2.5～5 mg，每日晨起口服1次。治療8周后的結(jié)果表明，左旋氨氯地平除有顯著的降價效果外，同時還能改善原發(fā)性高血壓非肥胖患者的胰島素抵抗，而對原發(fā)性高血壓肥胖患者的胰島素抵抗無明顯的改善作用。

高血壓疾病患者易存在高胰島素血癥和（或）胰島素敏感性降低，并通過多種機(jī)制影響高血壓發(fā)生、發(fā)展，是心血管疾病的獨立危險因素。此類患者在降壓治療的同時應(yīng)綜合考慮到胰島素抵抗的因素對高血壓疾病和降壓治療的影響。高血壓合并胰島素抵抗時血漿腎素活性、血管緊張素Ⅱ、醛固酮的含量增加，紅細(xì)胞鈉-鉀-三磷酸腺苷（Na+-K+-ATP）酶活性降低。左旋氨氯地平的作用機(jī)制可能為：（1）擴(kuò)張血管平滑肌，增加骨骼肌血流量，提高機(jī)體胰島素受體前水平對胰島素敏感性，從而改善了周圍組織對葡萄糖的利用，增加胰島素的敏感性。（2）作用于膜轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+的積聚和Na+-H+交換，從而增加Na+-K+-ATP酶的活性。（3）高血壓合并胰島素抵抗時胰島素作為一種生長因子能刺激動脈壁細(xì)胞成分的生成和增殖，并干擾脂質(zhì)代謝，引起動脈粥樣硬化。左旋氨氯地平能控制血管平滑肌細(xì)胞的增生，并改善血管內(nèi)皮功能，從而減緩動脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，抵消胰島素的負(fù)面作用。（4）有良好的降壓效應(yīng)：高血壓疾病患者的收縮壓與胰島素抵抗呈正相關(guān)，同時相對低的血壓水平有利于血糖的控制，血糖下降反過來減少胰島素的分泌，使高胰島素血癥和（或）胰島素抵抗減輕。

4 改善血管內(nèi)皮功能和延緩頸動脈粥樣硬化病變

高血壓疾病是引起動脈粥樣硬化的重要危險因素之一，而血管內(nèi)皮功能受損是動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)。當(dāng)血管內(nèi)皮功能受到損傷時內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的舒縮血管活性的物質(zhì)就會減少，從而影響到調(diào)節(jié)血管張力的功能，同時高血壓又可加重內(nèi)皮損傷。王睿等[11]對自發(fā)性高血壓大鼠采用灌胃法給藥，左旋氨氯地平組（左旋氨氯地平2 mg·kg－1·d－1溶于2 mL生理鹽水灌胃，連續(xù)12周）、高血壓對照組（2 mL生理鹽水灌胃，連續(xù)12周）和正常對照組（未給藥）相比，血清一氧化氮（NO）、超氧化物歧化酶的濃度明顯增加，血漿內(nèi)皮素水平顯著降低（P＜0.05），說明左旋氨氯地平能夠顯著改善自發(fā)性高血壓大鼠血管內(nèi)皮依賴性舒張功能，其作用機(jī)制可能與促進(jìn)內(nèi)皮NO的合成和釋放有關(guān)。杜壽龍等[12]觀察了50例高血壓患者服用左旋氨氯地平2.5～5 mg·d－1的治療情況。治療8周后，治療組與40名健康者（未服用藥物）比較血漿內(nèi)皮素水平有顯著升高（P＜0.05），NO含量有顯著降低（P＜0.05），說明左旋氨氯地平可以逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能不良。張荷等[13]將60例高血壓患者隨機(jī)分為A組（左旋氨氯地平2.5 mg·d－1）和B組（消旋氨氯地平5 mg·d－1），治療6周后測量肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能（FMD），結(jié)果較治療前有明顯改善（P＜0.01），然后將2藥交叉繼續(xù)用藥6周復(fù)測FMD，2組間比較無明顯差別（P＞0.05），說明左旋氨氯地平與氨氯地平均可改善高血壓患者內(nèi)皮功能，且效果相似。魯永菊等[14]將76例原發(fā)性高血壓患者隨機(jī)分為試驗組和對照組，對照組常規(guī)使用利尿藥和卡托普利治療，試驗組在對照組基礎(chǔ)上加用左旋氨氯地平2.5 mg·d－1，均治療8周，觀察反映頸動脈硬化的敏感特異性指標(biāo)即頸動脈內(nèi)-中膜厚度，結(jié)果表明試驗組頸動脈內(nèi)-中膜厚度顯著降低，與治療前及對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；玄繼昌和李寧榕等[15，16]在各自的研究中觀察了90例左右高血壓患者服用左旋氨氯地平2.5～5 mg·d－1，治療12個月后，頸動脈內(nèi)-中膜厚度明顯降低，肱動脈內(nèi)皮依賴性舒張功能明顯改善（P＜0.05），說明左旋氨氯地平能延緩頸動脈內(nèi)-中膜厚度進(jìn)展，改善血管內(nèi)皮依賴性舒張功能。

高血壓和其他心血管危險因素導(dǎo)致的心臟和血管結(jié)構(gòu)及功能障礙是引起心血管事件發(fā)生和死亡的主要危險因素。早期發(fā)現(xiàn)和干預(yù)亞臨床血管病變的進(jìn)展是延緩和控制心血管事件的重要措施。與血壓相關(guān)的血管改變不僅需要積極降壓，同時需要逆轉(zhuǎn)其結(jié)構(gòu)異常，從而有利于有效減輕早期血管改變和控制心血管病的發(fā)病率和死亡率。故積極探討降壓藥物能否延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展及改善血管內(nèi)皮功能具有重要的臨床價值。頸動脈內(nèi)-中膜厚度可以評價早期動脈硬化，前瞻性隨防研究[17]證實，頸動脈內(nèi)-中膜厚度能很強地獨立預(yù)測心、腦血管病事件發(fā)生，隨著頸動脈內(nèi)-中膜厚度和斑塊數(shù)目增加，心肌梗死和腦卒中發(fā)生率增加。左旋氨氯地平逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)-中膜增厚和改善內(nèi)皮功能的作用機(jī)制可能為：（1）左旋氨氯地平的抗氧化作用。內(nèi)皮功能障礙是血管壁病變發(fā)生的基礎(chǔ)，早于頸動脈內(nèi)-中膜增厚、動脈硬化的發(fā)生。在頸動脈內(nèi)-中膜增厚形成過程中，低密度脂蛋白和膜脂質(zhì)氧化修飾使得泡沫細(xì)胞形成、內(nèi)皮功能受損，而左旋氨氯地平具有減少低密度脂蛋白和膜脂質(zhì)氧化修飾作用，從而保護(hù)內(nèi)皮功能。（2）減輕血管平滑肌細(xì)胞增生。生理情況下，血管平滑肌細(xì)胞位于血管壁的中膜，具有收縮功能，但并不增生或增生速度極慢；而在病理情況下，如長期高血壓、內(nèi)皮功能受損時，血管平滑肌細(xì)胞具有增生和分泌的功能，即細(xì)胞增生并向內(nèi)膜移動，同時分泌基質(zhì)成分。而平滑肌細(xì)胞增生在動脈內(nèi)-中膜厚度增厚形成中是關(guān)鍵因素。左旋氨氯地平可以控制血管平滑肌細(xì)胞的增生，從而減緩頸動脈內(nèi)-中膜增厚。（3）左旋氨氯地平良好的降壓作用有利于保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，維護(hù)血管內(nèi)皮功能。（4）左旋氨氯地平的抗血小板聚集、抗纖維化和解除血管痙攣作用，有助于使血壓控制達(dá)標(biāo)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能。

5 結(jié)語

左旋氨氯地平保留了外消旋氨氯地平的活性治療作用，且在一定程度上降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。上市后的相關(guān)研究表明，該藥在高血壓的治療方面具有可靠療效，同時其單獨或與其他降壓藥物聯(lián)合使用時，有助于逆轉(zhuǎn)左心室肥厚和改善左心室舒張功能、保護(hù)腎臟功能、改善胰島素抵抗、改善血管內(nèi)皮功能和延緩頸動脈粥樣硬化病變的進(jìn)展等作用。但該藥上市時間尚短，相關(guān)的大型隨機(jī)化臨床研究仍較少，其研究證據(jù)主要來自于規(guī)模較小的觀察性臨床研究，使其證據(jù)力度受到一定限制。因此，在今后的研究工作中應(yīng)大力提倡并積極引入規(guī)模較大、以臨床事件為終點的隨機(jī)化臨床試驗，以期更為深入客觀地認(rèn)識左旋氨氯地平的臨床作用。

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