脂多糖與腫瘤壞死因子通過(guò)核因子-κВ調(diào)節(jié)Parkin的表達(dá)

炎癥和氧化應(yīng)激與帕金森病的發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)聯(lián)，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞可減輕帕金森病模型動(dòng)物多巴胺神經(jīng)元的退行性病變。Parkin基因編碼E3泛素蛋白連接酶，失去功能的Parkin基因變異會(huì)導(dǎo)致常染色體隱性遺傳性帕金森癥。雖然對(duì)帕金森病的研究多集中在神經(jīng)元的功能上，最近Tran TA等在小膠質(zhì)細(xì)胞和外周巨噬細(xì)胞中也檢測(cè)到Parkin的mRNA和蛋白質(zhì)。他們運(yùn)用藥理學(xué)和遺傳學(xué)方法，發(fā)現(xiàn)Parkin的水平是由炎癥信號(hào)調(diào)控的。用脂多糖(LPS)和腫瘤壞死因子刺激小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞導(dǎo)致Parkin的mRNA與蛋白質(zhì)短暫且呈劑量依賴性減少，這種變化可被核因子-κB的抑制劑阻斷，但這一現(xiàn)象不出現(xiàn)在無(wú)MyD88的細(xì)胞中。此外，熒光素酶報(bào)告基因測(cè)定發(fā)現(xiàn)在大鼠Parkin基因啟動(dòng)子上有抑制基因表達(dá)的核因子-kB反應(yīng)元件，對(duì)該序列進(jìn)行突變后其作用消失。與野生型巨噬細(xì)胞相比，Parkin基因缺失小鼠的活化巨噬細(xì)胞產(chǎn)生較多的TNF、IL-1β和iNOS mRNA，但不影響Nrf2、HO-1和NQO1的生成。以上結(jié)果提示，慢性炎癥會(huì)減弱Parkin的表達(dá)，而Parkin基因變異和功能缺失增加黑質(zhì)紋狀體退行性病變的易損性，進(jìn)而誘發(fā)帕金森病。