良性前列腺增生癥病因及診治的研究進(jìn)展

潘力民

（南寧市第九人民醫(yī)院外二科，廣西 南寧 530409）

良性前列腺增生癥（BPH）是高齡男性臨床常見(jiàn)病，隨著社會(huì)人口老化日益嚴(yán)重，BPH發(fā)病率也逐年升高，目前已成為我國(guó)老年醫(yī)學(xué)的重要研究課題。BPH是一種進(jìn)行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為尿頻、尿急、尿液殘留，雖然短期內(nèi)不會(huì)危及患者生命，但是嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量。隨著近年來(lái)對(duì)BPH的研究不斷廣泛和深入，人們對(duì)其發(fā)病機(jī)制、診斷及治療方法的認(rèn)識(shí)逐漸加深，本文就此做一綜述，擬為臨床診治提供一些理論參考。

1 BPH的發(fā)病機(jī)制

1.1 雄激素與BPH的關(guān)系

前列腺作為雄激素的依賴性器官，其生長(zhǎng)、結(jié)構(gòu)的維持及功能的完整均需要睪丸提供的循環(huán)雄激素的支持。睪酮在5α-還原酶的作用下轉(zhuǎn)化為雙氫睪酮（DHT），從而發(fā)揮雄激素對(duì)前列腺的刺激增長(zhǎng)作用，導(dǎo)致前列腺肥大增生，這就是雙氫睪酮學(xué)說(shuō)，認(rèn)為DHT是前列腺內(nèi)雄激素的活性形式[1]。研究發(fā)現(xiàn)BPH組織中DPH含量比正常組織高3～4倍，在同一前列腺中，BPH結(jié)節(jié)內(nèi)的DPH含量高于正常部分，而5α-還原酶缺乏者不會(huì)發(fā)生BPH[2]。在正常雄激素水平下，前列腺組織中細(xì)胞增殖與凋亡保持平衡，當(dāng)男性進(jìn)入老年期前列腺基質(zhì)細(xì)胞增殖和凋亡均呈增加趨勢(shì)，而凋亡細(xì)胞數(shù)遠(yuǎn)低于增殖細(xì)胞數(shù)，最終導(dǎo)致前列腺組織過(guò)度增生而引起B(yǎng)PH發(fā)生[3]。

1.2 間質(zhì)-上皮細(xì)胞相互作用

間質(zhì)細(xì)胞在前列腺生長(zhǎng)中起重要作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明胚胎間質(zhì)植入正常大鼠前列腺可誘發(fā)BPH，而且增生程度與植入量呈正比。間質(zhì)細(xì)胞含有雄激素受體，將間質(zhì)細(xì)胞與上皮細(xì)胞分離后，上皮細(xì)胞就失去了生長(zhǎng)能力及對(duì)雄激素的敏感性，提示雄激素作用的發(fā)揮有賴于間質(zhì)-上皮相互作用，而上皮-間質(zhì)細(xì)胞相互作用是前列腺分化、生長(zhǎng)發(fā)育的重要內(nèi)在因素。有研究[4]發(fā)現(xiàn)在BPH組織中上皮細(xì)胞與間質(zhì)細(xì)胞的連結(jié)素蛋白含量明顯升高，進(jìn)一步證實(shí)上皮-間質(zhì)的相互作用與BPH的發(fā)生有關(guān)。另外成熟前列腺間質(zhì)細(xì)胞被重新激活，逆轉(zhuǎn)成胚胎狀態(tài)，刺激上皮細(xì)胞增生，形成BPH。

1.3 前列腺生長(zhǎng)因子與BPH

前列腺組織中的堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（bFGF）具有刺激有絲分裂、形態(tài)形成及血管生成等活性，有報(bào)道[5]bFGF可促成纖維細(xì)胞有絲分裂，而B(niǎo)PH組織中的bFGF水平是正常前列腺組織的2～3倍，同時(shí)BPH中bFGF mRNA表達(dá)顯著增高，能以旁分泌的方式刺激前列腺上皮細(xì)胞增生，導(dǎo)致BPH。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）具有刺激和抑制有絲分裂的雙重效應(yīng)，它可刺激成纖維細(xì)胞而導(dǎo)致BPH的間質(zhì)增生。另外胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（IGF-1）和角化生長(zhǎng)因子（KGF）也能不同程度地刺激上皮細(xì)胞或間質(zhì)細(xì)胞生成，促進(jìn)BPH的形成和發(fā)展。

1.4 NO、NOS與BPH的關(guān)系

近年來(lái)關(guān)于一氧化氮（NO）對(duì)前列腺功能的調(diào)節(jié)研究越來(lái)越受到重視，有學(xué)者認(rèn)為NO作為一種重要的細(xì)胞內(nèi)信使，其生理活性的改變與BPH病理生理變化有一定關(guān)系。一氧化氮合酶（NOS）是NO生成的關(guān)鍵酶，通過(guò)免疫組化法可檢測(cè)出前列腺基質(zhì)神經(jīng)纖維和腺上皮組織中，提示NO可能參與前列腺分泌功能的調(diào)節(jié)。許露偉等[6]報(bào)道誘導(dǎo)型NOS（iNOS）陽(yáng)性染色僅見(jiàn)于BPH的上皮細(xì)胞及上皮下組織中，其特異性表達(dá)提示iNOS參與了BPH的病理生理過(guò)程，可能與引起B(yǎng)PH的主要原因機(jī)體內(nèi)雄激素水平的變化有關(guān)；蒲江波等[7]采用相同方法檢測(cè)BPH組織中的iNOS表達(dá)，并分析其余臨床癥狀的關(guān)系，陽(yáng)性檢出率56.3%（49/87），認(rèn)為前列腺增生的發(fā)生發(fā)展與iNOS表達(dá)關(guān)系密切。

1.5 其他因素

檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型膠原主要分布于前列腺間質(zhì)，而Ⅳ型膠原和纖維蛋白（FN）分布于間質(zhì)外及基底膜，比較發(fā)現(xiàn)Ⅳ型膠原和FN在BPH中的表達(dá)水平明顯高于正常前列腺組織，提示細(xì)胞外基質(zhì)也參與了BPH的發(fā)生。采用聚合酶鏈反應(yīng)-單鏈構(gòu)象多態(tài)性（PCR-SSCP）試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)抑癌基因CDKN2在BPH中存在純合性缺失，缺失率31.6%，顯著高于正常前列腺組織的5%，說(shuō)明CDKN2抑癌基因的缺失與BPH的發(fā)生有關(guān)。

2 BPH的診斷

2.1 直腸指檢

直腸指檢（簡(jiǎn)稱肛檢）是最簡(jiǎn)單易行但又非常重要的實(shí)用診療技術(shù)，可初步了解前列腺大小、硬度，有無(wú)結(jié)節(jié)、粘連，精囊可否觸及，直腸內(nèi)有無(wú)異常腫塊等情況，前列腺增生肛檢的首診確診率可達(dá)78%以上。其缺點(diǎn)是無(wú)法全面、完整地了解前列腺可能出現(xiàn)的較小病灶。對(duì)有肛裂、痔瘡的患者，可先行局麻擴(kuò)肛，使肛門括約肌放松后再做直腸指檢，防止損傷加重。

2.2 B超檢查

前列腺B超檢查可分為經(jīng)直腸、經(jīng)腹、經(jīng)尿道和經(jīng)會(huì)陰四種途徑，可觀察到前列腺本身病變情況及有無(wú)膀胱結(jié)石、腫瘤等并發(fā)癥，其中以經(jīng)直腸和經(jīng)腹兩種途徑較為常用、精確。劉陽(yáng)光等[8]報(bào)道應(yīng)用非侵入性腹部B超檢查膀胱小梁樣改變，以評(píng)估膀胱出口梗阻嚴(yán)重程度，與膀胱鏡在判斷和分級(jí)結(jié)果上差別不大，認(rèn)為可作為替代手段。有學(xué)者認(rèn)為除前列腺總體積（TPV）外，還應(yīng)結(jié)合移行區(qū)體積（TZV）及移行區(qū)指數(shù)（TZI）來(lái)描述前列腺增生程度[9]。有研究表明，若TZI為0.65，預(yù)示BPH患者發(fā)生急性尿潴留的敏感性為90%，特異性為85%。黎文英等[10]對(duì)前列腺血流多普勒分析結(jié)果顯示，前列腺增生時(shí)內(nèi)腺動(dòng)脈收縮期峰值流速（Vs）明顯增多，舒張期流速（Vd）變化不大，表明阻力指數(shù)（RI）與BPH梗阻程度之間存在相關(guān)性。

2.3 尿流動(dòng)力學(xué)檢查

BPH基本的病理改變時(shí)膀胱出口梗阻（BOO）和膀胱功能改變，是典型的BOO且伴有逼尿肌功能失調(diào)的疾病，屬于尿動(dòng)力學(xué)研究的主要病變之一。尿動(dòng)力學(xué)是借助流體力學(xué)和電生理學(xué)的基本原理、方法，檢測(cè)尿路各部壓力、流率及生物電活動(dòng)，以了解尿路排送尿液的功能、機(jī)制以及排尿功能障礙性疾病的病理生理學(xué)變化，是確診BOO的金標(biāo)準(zhǔn)[11]。尿流率檢查是能測(cè)定能量化評(píng)估排尿狀況，研究認(rèn)為當(dāng)最大尿流率（Qmax）＜10mL/s、10～14mL/s和＞15mL/s時(shí)，可信度分別為90%、67%和30%，陳潛等[12]檢查35例BPH患者發(fā)現(xiàn)Qmax均＜15mL/s，提示有BOO。Memon等[13]認(rèn)為BPH患者檢測(cè)殘余尿量（PVR）的臨床價(jià)值由于前列腺體積，并提出以剩余分?jǐn)?shù)（RF）作為PVR的改良指標(biāo)代替PVR評(píng)估下尿路癥狀。另外充盈性膀胱測(cè)壓、尿道壓力圖及壓力-流率同步檢查對(duì)尿道梗阻和尿肌功能的診斷和評(píng)估具有較大的參考價(jià)值。

2.4 血清前列腺特異抗原（PSA）檢測(cè)

PSA是前列腺上皮細(xì)胞合成和分泌的蛋白，作為前列腺最重要的功能學(xué)指標(biāo)常用于前列腺癌的篩查，近年關(guān)于PSA在BPH中價(jià)值的臨床研究越來(lái)越多。一項(xiàng)多中心對(duì)照研究[14]表明BPH患者的前列腺體積（PV）與血清PSA濃度存在著和年齡相關(guān)的對(duì)數(shù)直線關(guān)系，認(rèn)為當(dāng)PSA＞2.0ng/mL時(shí)可作為PV＞30mL的參考，而＞2.5ng/mL時(shí)則估計(jì)PV＞40mL，PSA估計(jì)法可對(duì)直接測(cè)定PV起到一定輔助作用。急性尿潴留（AUR）是BPH的嚴(yán)重并發(fā)癥，了解AUR的發(fā)生率有助于正確判斷BPH的進(jìn)程，一組大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究BPH患者110個(gè)指標(biāo)與AUR的相關(guān)性，經(jīng)多元回歸分析認(rèn)為PSA是預(yù)測(cè)AUR的最佳獨(dú)立變量，高PSA時(shí)AUR的風(fēng)險(xiǎn)也大。隨著研究的深入，PSA的價(jià)值將逐漸受到專家學(xué)者的重視。

3 BPH的治療

3.1 藥物治療

5α-還原酶抑制劑和腎上腺能受體α1拮抗劑是目前最常用的BPH治療藥物。研究發(fā)現(xiàn)分布于前列腺等器官中的5α-還原酶主要為2型，而前列原間質(zhì)細(xì)胞是2型5α-還原酶最主要的表達(dá)細(xì)胞，5α-還原酶抑制劑的作用是抑制睪酮轉(zhuǎn)化為DHT，減少前列腺內(nèi)雄激素的產(chǎn)生，縮小腺體積并逆轉(zhuǎn)病變的進(jìn)展。目前常用的藥物有非那雄胺和度他雄胺，前者是特異性、強(qiáng)有力的2型5α-還原酶抑制劑，能是睪酮維持正常水平，降低血液及前列腺中的DHT，對(duì)雄激素受體無(wú)親和力，不引起其他功能障礙[15]，后者具有抑制1型和2型5α-還原酶的雙重作用，研究發(fā)現(xiàn)[16]度他雄胺能快速、接近完全及持續(xù)地抑制DHT。α1受體拮抗劑的作用機(jī)制是通過(guò)阻滯在膀胱頸、前列腺包膜、尿道及腺體平滑肌中的α1受體，降低前列腺和尿道平滑肌的張力和尿道壓力，解除因BPH引起的BOO的動(dòng)力學(xué)因素，改善梗阻現(xiàn)象，主要分為非選擇性α1受體拮抗劑（包括酚芐明等）和選擇性α1受體拮抗劑（包括哌唑嗪、阿呋唑嗪、特拉唑嗪等）。

3.2 開(kāi)放手術(shù)治療

開(kāi)放性前列腺摘除手術(shù)治療BPH的一項(xiàng)基本方式，療效確切，尤其適用于前列腺體積特別大（50～100g）和合并有大的膀胱結(jié)石者。但該術(shù)式創(chuàng)傷較大，術(shù)后并發(fā)癥多，臨床上約有5%～6%的患者因術(shù)后并發(fā)癥需進(jìn)一步治療，以在基層醫(yī)院開(kāi)展較多。膀胱頸狹窄、射精功能減退或喪失是開(kāi)放性手術(shù)的常見(jiàn)并發(fā)癥，手術(shù)時(shí)膀胱頸口的正確處理是預(yù)防術(shù)后頸口狹窄的關(guān)鍵[17]。

3.3 經(jīng)尿道前列腺電切術(shù)（TURP）

TURP是治療BPH的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，被稱為良性前列腺增生外科治療的“金標(biāo)準(zhǔn)”，具有適應(yīng)證廣、創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、切除徹底等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)高齡體弱、心肺功能不全而無(wú)法耐受開(kāi)放性手術(shù)者尤其顯示其優(yōu)越性，主要適用于體積在80mL以下的BPH患者，技術(shù)熟練者可適當(dāng)放寬限制。主要并發(fā)癥是由于沖洗液吸收過(guò)多導(dǎo)致的血容量擴(kuò)張及稀釋性低鈉血癥（電切綜合征，TURS），發(fā)生率約為0.8%左右，TURP手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)提高TURS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[18]。其他并發(fā)癥有尿失禁、尿道狹窄、膀胱頸痙攣及逆行射精等。

3.4 經(jīng)尿道前列腺汽化術(shù)（TUVP）

TUVP是在TURP的基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的一種新的術(shù)式，其原理是將TURP電切環(huán)換成特制汽化電極，與前列腺組織接觸時(shí)有3～4cm厚的組織被汽化，汽化層下形成凝固層，在殘留組織創(chuàng)面上連續(xù)汽化是增生組織完全去除，直達(dá)包膜。該術(shù)式主要適用于前列腺體積小于30g且無(wú)中葉增生者，術(shù)后患者下尿道癥狀的改善程度與TURP相似，與TURP相比，并發(fā)癥更少，出血及需要輸血危險(xiǎn)性降低，逆行射精發(fā)生率低、手術(shù)時(shí)間及住院時(shí)間縮短，但遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率較TURP高[19]。其缺點(diǎn)是不能精確、迅速逐塊切除增生組織，對(duì)60g以上的前列腺體積較大者不適用[20]。

3.5 經(jīng)尿道前列腺針刺消融術(shù)（TUNA）

TUNA是一種利用射頻能量治療BPH的熱療新方法，通過(guò)治療儀發(fā)出消融信號(hào)至消融電極，是消融電極能量轉(zhuǎn)變?yōu)榻苟鸁?，使消融電極周圍前列腺組織局部加熱至80～100℃，使組織凝固壞死及纖維化，前列腺萎縮及縮小，后尿道壓力減輕，尿路通暢。適用于不愿手術(shù)或不能接受外科手術(shù)的耐受性差的高?；颊撸g(shù)后IPSS明顯降低，下尿路改善50%～60%，Qmax平均增加40%～70%[21]，TUNA近期療效令人滿意，但遠(yuǎn)期療效有待進(jìn)一步觀察。

3.6 激光治療

激光技術(shù)是近年來(lái)開(kāi)始應(yīng)用于BPH的治療新手段，分為接觸式、非接觸式及插入式三種。插入式探頭進(jìn)入前列腺組織后呈360°環(huán)射，使周圍組織迅速凝固壞死，接觸式是在膀胱鏡直射下將探頭直接對(duì)準(zhǔn)組織進(jìn)行高溫汽化。李先林等[22]采用準(zhǔn)連續(xù)KTP綠激光前列腺氣化術(shù)（PVP）治療膀胱出口梗阻的高齡、高危BPH患者，光凝功率30W，汽化功率80W，術(shù)后IPSS評(píng)分、QOL評(píng)分及Qmax均有非常顯著改善。激光技術(shù)應(yīng)用于BPH治療較TURP具有明顯優(yōu)勢(shì)，包括縮短住院時(shí)間、顯著降低出血量及減少電解質(zhì)紊亂的可能性等，隨著探頭器械的不斷改進(jìn)，有學(xué)者認(rèn)為有替代TURP術(shù)式的可能性。

4 結(jié) 語(yǔ)

BPH的治療方法有很多，各有不同的適應(yīng)癥和優(yōu)缺點(diǎn)，采用何種方法應(yīng)根據(jù)患者年齡、前列腺大小、梗阻程度及全身情況來(lái)決定，對(duì)于癥狀較輕、不愿手術(shù)或合并嚴(yán)重疾病不能耐受手術(shù)者，藥物治療是緩解BPH癥狀的有效方法。TURP仍是公認(rèn)的外科手術(shù)治療BPH的“金標(biāo)準(zhǔn)”，目前尚無(wú)其他方法取代其地位。但隨著腔內(nèi)熱療技術(shù)的日益完善及激光技術(shù)的發(fā)展，將給嚴(yán)重梗阻而不宜行TURP及開(kāi)放性手術(shù)的患者帶來(lái)福音。

[1] Park JJ,Irvine RA,Buchanan G,et al.Breast cancer susceptibility geneⅠ(BRCAⅠ)is a coactivator of the androgen receptor[J].Cancer RES,2000,60(21):5946-5949.

[2] 龔志勇,崔曙,鮮述彥,等.愛(ài)普列特對(duì)前列腺5α-還原酶活性劑雄激素受體水平的影響[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2008,8(12):1047-1049.

[3] 范春芳,朱鐵梁,吳志恒,等.良性前列腺增生與代謝綜合癥相關(guān)性研究[J].武警醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2010,19(7):557-558.

[4] Habemann H,Ray V,Habemann W,et al.Alterations in gap junction protein expression in juman benign prostatic hyperplasia and prostate cancer[J].J Urol,2002,167(2):655-660.

[5] 劉艷波,沈維高,趙雪儉.堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子在前列腺癌和良性前列腺增生組織中表達(dá)的意義[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2007,27(14):1392-1393.

[6] 許露偉,賈瑞鵬,劉軍.前列腺增生組織中內(nèi)皮素-1及誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的表達(dá)[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版),2006,26(4):294-296.

[7] 蒲江波,陳曉,尼加提·熱合木.前列腺增生組織中EGF、TGF-β1和iNOS表達(dá)及其臨床意義[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2005,28(4):366-368.

[8] 劉陽(yáng)光,鄭傳龍,畢新剛,等.腹部B超診斷膀胱小梁樣改變?cè)谂袛喟螂壮隹诠Ｗ璧呐R床價(jià)值[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2009,14(1):63-64.

[9] 李翠蓉,夏澤,楊進(jìn).經(jīng)直腸B超對(duì)良性前列腺增生的診斷價(jià)值[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像學(xué),2004,13(4):64-66.

[10] 黎文英,葉永紅.彩色多普勒能量圖對(duì)前列腺炎及前列腺增生疾病的診斷[J].實(shí)用醫(yī)技雜志,2008,15(14):1790-1791.

[11] Shah HN,Kausik V,Hegde S,et al.Evaluation of fluid absorption during holmium laser enucleation of prostateby breath ethanol technique[J].J Urol,2006,175(2):537-540.

[12] 陳潛,孫莉生,時(shí)俊偉.前列腺增生患者尿動(dòng)力學(xué)檢測(cè)的臨床意義[J].臨床泌尿外科雜志,2006,21(10):774-776.

[13] Memon A,Ather MH.Use of residual fraction instead of residual volume in the evaluation of lower urinary tract symptom[J].Tech Urol,2000,6(1):26-28.

[14] Mochtar CA,Kiemeney LA,Van riemsdijk MM,et al.Prostatespecific antigen as anestimator of prostate volume in the management of patients with symptomatic benign prostatic hyperplasia[J].Eur Urol,2003,44(6):695-700.

[15] 藍(lán)儒竹,胡志全,莊乾元,等.非那雄胺對(duì)前列腺增生組織中微血管密度調(diào)控的機(jī)制探討[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2009,38(5):703-706.

[16] 何家揚(yáng).度他雄胺治療前列腺增生癥和前列腺癌[J].現(xiàn)代泌尿外科雜志,2006,11(1):1-3.

[17] 付國(guó)琛.良性前列腺增生開(kāi)放手術(shù)后排尿困難的防治分析[J].中國(guó)醫(yī)師進(jìn)修雜志,2006,29(10):55-56.

[18] 胡桑,章啟曄,路華,等.個(gè)體化TURP治療高危良性前列腺增生癥的臨床觀察[J].中國(guó)男科學(xué)雜志,2009,23(1):45-47..

[19] Yang Q,Peters TJ,Donovan JL,et al.Transurethral incision compared with transurethral resection of the prostate for bladder outlet obstruction:a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Urol,2001,165(5):1526-1532.

[20] 謝慶祥,韓聰祥,李金雨,等.經(jīng)尿道前列腺汽化術(shù)治療良性前列腺增生及并發(fā)癥的防治[J].中國(guó)內(nèi)鏡雜志,2007,13(12):1314-1316.

[21] Boyle P,Robertson C,Vaughan ED,et al.A meta-analysis of trials of transurethral needle ablation for treating symptomatic benign prostatic hyperplasia[J].BJU Int,2004,94(1):83-88.

[22] 李先林,張世林,馬進(jìn)華,等.綠激光汽化術(shù)治療高齡、高危前列腺增生癥280例[J].臨床泌尿外科雜志,2008,23(5):398-399.