轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的系統(tǒng)性治療

郭曄

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，復旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

在頭頸部腫瘤中，鼻咽癌是一個比較特殊的類型，具有與其他頭頸部鱗癌不同的發(fā)病因素和腫瘤生物學行為。近年來，隨著同期放化療和調(diào)強放療在鼻咽癌治療中的廣泛應用，鼻咽癌的局部控制率得到了明顯的改善。因此，遠處轉(zhuǎn)移成為鼻咽癌治療失敗的主要原因，本文對轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的系統(tǒng)性治療進行闡述。

1 高危人群

除了大約5%～10%的鼻咽癌發(fā)病時就發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移外，大部分患者就診時的疾病分期為早期(Ⅰ/Ⅱ期)或局晚期(Ⅲ/ⅣA/ⅣB期)，放療是主要的治療手段。在Leung等［1］對超過1 000例患者的大樣本回顧性研究中，腫瘤分期與遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率線性相關。ⅣA和ⅣB期患者發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的概率分別為40%和47%，直接導致了5年生存率不足50%。在Cheng等［2］的研究中，即便治療方案采用了積極的同期放化療和輔助化療的模式，T4和N3仍是遠處轉(zhuǎn)移的獨立危險因素，其危險度分別是T1～3和N0～2患者的4倍和3.4倍。近年來，隨著調(diào)強放療的應用，使得鼻咽癌的治療效果特別是局部控制率有了一定的提高，但對于遠處轉(zhuǎn)移的影響微乎其微。Lai等［3］分析了1 276例接受放療的鼻咽癌患者后發(fā)現(xiàn)，接受普通二維放療和調(diào)強放療的患者5年無遠處轉(zhuǎn)移生存率分別為82.6%和84.0%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.395)。對于局晚期鼻咽癌患者，在放療同期聯(lián)合以順鉑為主的化療成為標準，但同期放化療的優(yōu)勢也主要體現(xiàn)在局部控制率上。在Xiao等［4］近期發(fā)表的前瞻性Ⅱ期臨床試驗中，81例局晚期(Ⅲ/ⅣA期)鼻咽癌患者接受了IMRT聯(lián)合順鉑的治療，結(jié)果顯示，雖然5年生存率為74.5%，但在治療失敗的20例患者中，70%為遠處轉(zhuǎn)移。因此，局晚期鼻咽癌特別是ⅣA/ⅣB期患者是發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的高危人群，局部治療后應加強這方面的隨訪，而在治療干預上初步的證據(jù)顯示誘導化療可能有所幫助［5］。

2 預后因素

鼻咽癌一旦發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，理論上就成為不可治愈性的疾病，但明確患者的預后因素有助于判斷預期生存和制定合適的治療方案。Toh等［6］的研究發(fā)現(xiàn)，血紅蛋白< 12 g/dL、PS≥2、無病生存期< 6個月或初診即有遠處轉(zhuǎn)移是轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的獨立不良預后因素。經(jīng)過相應的權(quán)重評分，低危患者的中位生存期可達到19.6個月，而高危患者僅為7.9個月。此外，遠處轉(zhuǎn)移的部位和數(shù)目也影響預后。Hui等［7］的研究顯示，僅有肺轉(zhuǎn)移的患者預后較好，其中位生存期長達3.9年，顯著優(yōu)于僅有肝轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移或多個臟器轉(zhuǎn)移的患者。除了臨床特征以外，化療后EB病毒的清除速率在Wang等［8］的研究中也成為獨立的預后因素，該研究分析了晚期鼻咽癌患者化療后1個月內(nèi)的血清EB病毒DNA水平變化，雖然絕對下降水平對預后沒有預測作用，但其清除半衰期卻與完全緩解率和總生存期具有相關性。綜上所述，轉(zhuǎn)移性鼻咽癌仍是相對異質(zhì)的疾病，尤其對于不含高危因素的患者，應進行積極治療。

3 一線化療

在所有頭頸部腫瘤中，鼻咽癌是對化療最敏感的類型，但由于缺乏Ⅲ期隨機試驗的證據(jù)，標準的一線化療方案仍不確定。目前，臨床上常用的一線化療方案組合多采用鉑類(順鉑或卡鉑)分別聯(lián)合氟脲嘧啶、紫杉類或吉西他濱。

PF方案(順鉑聯(lián)合5-FU)是最常用的一線化療方案，但由于鼻咽癌患者放療后的口腔狀況欠佳，使得很多患者無法耐受持續(xù)滴注5-FU導致的口咽黏膜反應。此外，持續(xù)滴注5-FU需進行中心靜脈導管留置，并且滴注時間通常為96～120 h，這極大影響了患者接受化療的便利性?？ㄅ嗨麨I是一種口服的5-FU的前體藥物，其在胃腸道腫瘤中已被證實能夠有效替代持續(xù)滴注5-FU，而其口腔炎的發(fā)生率遠低于5-FU。在Li等［9］的前瞻性Ⅱ期試驗中，報道了使用卡培他濱聯(lián)合順鉑(劑量：卡培他濱1 000 mg/m2，每天2次，第1～14天，順鉑80 mg/m2，第1天，每3周重復)治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的研究結(jié)果。在入組的48例患者中，該方案取得了6.2%的完全緩解率和56.3%的部分緩解率，其中位無進展生存期和總生存期分別為7.7和13.3個月。該方案的耐受性良好，最常見的3、4級毒性為白細胞下降(14.6%)，而手足綜合征和口腔炎的發(fā)生率僅為4.2%和6.3%。Won等［10］的研究使用較高劑量(1 250 mg/m2)的卡培他濱和較低劑量(80 mg/m2)的順鉑，同樣獲得了50%的腫瘤緩解率和10.3個月的中位總生存期，而毒性數(shù)據(jù)與上述研究極為類似?；谶@2項前瞻性研究的結(jié)果，我們推斷卡培他濱治療晚期鼻咽癌的療效與5-FU相當，尤其適用于口腔狀況欠佳或不方便接受持續(xù)滴注化療的患者。

鉑類聯(lián)合紫杉類是另一個常用的一線化療組合，特別是紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案具有良好的協(xié)同作用和毒性(血小板下降)抵消的作用，這一組合的缺點在于脫發(fā)和累積性外周神經(jīng)毒性。在Tan等［11］的研究中，使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑方案(劑量：紫杉醇 175 mg/m2，卡鉑 AUC 6，均為第1天，每3周重復)治療了32例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。結(jié)果顯示，該方案獲得了3%的完全緩解率和72%的部分緩解率，中位疾病進展時間和總生存期分別為7和12個月。最常見的3、4級毒性是粒細胞下降(31%)和貧血(10%)，28%的患者發(fā)生了粒缺性感染，其中1例因此死亡。近年來，紫杉醇聯(lián)合卡鉑的每周方案在晚期非小細胞肺癌的化療中甚為流行，其與傳統(tǒng)的3周方案相比具有明顯的血液學毒性方面的優(yōu)勢。至于采用何種鉑類則要取決于患者的具體情況(如腎功能和造血功能等)，而多西他賽由于具有明顯的血液學毒性，一般不與卡鉑進行聯(lián)合。

吉西他濱是近年來在晚期鼻咽癌領域研究較多的藥物，其對鼻咽癌的敏感性明顯高于其他頭頸部鱗癌。在Ngan等［12］的Ⅱ期臨床試驗中，采用吉西他濱聯(lián)合順鉑(劑量：吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8、15天，順鉑50 mg/m2，第1、8天，每4周重復)治療了44例晚期鼻咽癌患者(其中80%具有遠處轉(zhuǎn)移)。該方案獲得了10%的完全緩解率和52.3%的部分緩解率，中位無進展生存期和總生存期分別為10.6個月和15個月。該方案的毒性主要為骨髓抑制，3/4級的粒細胞下降、血小板下降和貧血的發(fā)生率分別為37%、16%和11%。雖然吉西他濱聯(lián)合順鉑的協(xié)同性良好，但有部分患者由于腎功能或聽力的影響無法使用順鉑，而吉西他濱聯(lián)合卡鉑又可能導致疊加的血小板下降。奧沙利鉑是第3代的鉑類藥物，其特點在于腎功能損害輕微，目前主要用于結(jié)直腸癌。吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑(GEMOX方案)開始主要用于晚期胰腺癌，近期的初步研究結(jié)果顯示該方案對于鼻咽癌也具有很好的治療效果。在Ma等［13］的前瞻性Ⅱ期臨床研究中，采用GEMOX方案(劑量：吉西他濱1 000 mg/m2，第1天，奧沙利鉑100 mg/m2，第2天，每2周重復)治療了40例晚期鼻咽癌患者，其中吉西他濱采用固定滴速的給藥方法［10 mg/(m2·min)］。該方案的總體腫瘤緩解率接近60%，與前述方案比較類似。值得注意的是，該方案雖然獲得了9個月的中位無進展生存期和19.6個月的中位總生存期，但難以判斷是否與入組患者中僅有61%具有遠處轉(zhuǎn)移有關。因此，吉西他濱聯(lián)合順鉑仍應作為一線的化療選擇，僅在具有順鉑使用禁忌證的患者中才可考慮奧沙利鉑，畢竟其長期使用的累積性神經(jīng)毒性同樣值得關注。

4 解救治療

鉑類是治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的重要一線藥物，一旦治療失敗或者腫瘤產(chǎn)生耐藥，解救治療的效果十分有限。此外，患者此時往往PS評分相對較差，對于化療特別是聯(lián)合化療的耐受性不佳。近年來，隨著卡培他濱和吉西他濱等單藥方案的廣泛應用，這部分患者的預后有了一定的提高。如果腫瘤沒有對5-FU耐藥，卡培他濱單藥是一個不錯的解救治療方案。在Chua等［14］的研究中，49例晚期鼻咽癌患者(71%具有遠處轉(zhuǎn)移)接受了卡培他濱單藥方案(劑量：卡培他濱1 000～1 400 mg/m2，每天2次，第1～14天，每3周重復)的治療。結(jié)果顯示，該方案獲得了6%的完全緩解率和31%的部分緩解率，中位無進展生存期和總生存期分別為5個月和14個月?？ㄅ嗨麨I單藥的血液學毒性十分輕微，但有25%的患者發(fā)生了3/4級的手足綜合征值得關注。如果患者在一線化療中沒有使用過吉西他濱吉西他濱單藥藥物，吉西他濱單藥是另一個較為理想的解救治療方案。在Zhang等［15］前瞻性Ⅱ期臨床研究中，使用吉西他濱單藥方案(劑量：吉西他濱 1 000 mg/m2，第1、8、15，每4周重復)治療了32例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者。該方案的總體緩解率為44%，中位無進展生存期和總生存期分別達到了5.1和16個月。血液學毒性可以耐受，3、4級的粒細胞下降發(fā)生率為18.7%，貧血和血小板下降的發(fā)生率均為3.1%?？傮w而言，解救治療的疾病控制時間遠短于一線化療，因此如果化療耐受良好的患者可以考慮接受維持治療。卡培他濱和吉西他濱因為沒有明顯的累積性毒性，因此可以作為維持治療的選擇。

除了細胞毒性藥物以外，分子靶向藥物也在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的解救治療領域進行了研究，但遺憾的是除了西妥昔單抗以外，其余藥物收效甚微。雖然鼻咽癌和其他頭頸部鱗癌相比具有不同的生物學行為，但表皮生長因子受體(epithelial growth factor receptor，EGFR)同樣具有較高的表達［16］。Chua等［17］的回顧性研究顯示，EGFR的表達程度與治療后的無復發(fā)生存期和總生存期具有相關性，因此阻斷EGFR的相關信號傳導通路成為合理的靶向治療策略。在Chan等［18］的多中心臨床研究中，60例晚期鼻咽癌患者(86%具有遠處轉(zhuǎn)移)接受了西妥昔單抗(劑量：400 mg/m2，第1周，然后每周250 mg/m2)聯(lián)合卡鉑(劑量：AUC 5，每3周重復)的方案治療。腫瘤緩解率為11.7%，中位無進展生存期和總生存期分別為2.7和7.8個月。雖然該聯(lián)合方案沒有取得預期的協(xié)同和逆轉(zhuǎn)鉑類耐藥的效果，但西妥昔單抗的解救治療效果毋庸置疑，并且該藥物能夠在PS評分很差的患者中使用。與EGFR的單克隆藥物相反，EGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑的療效并不理想。Chua等［19］使用吉非替尼單藥(劑量：250 mg/d)開展了一項臨床研究，在入組了19例患者后由于沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤緩解而提前終止。此外，有關抑制血管生成的小分子靶向藥物的初步研究結(jié)果也不很理想。西妥昔單抗作為在頭頸部鱗癌中非常重要的靶向藥物，在轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中值得進一步研究，其良好的化療協(xié)同性和治療順應性有望在一線治療和維持治療中發(fā)揮更大的作用。

5 小結(jié)

轉(zhuǎn)移性鼻咽癌作為一種不可治愈性疾病，其治療效果近年得到了顯著提高，這與醫(yī)生對疾病的認識、藥物的更多選擇和支持治療的改善均有關聯(lián)?；熑允轻槍@部分患者的主導治療，但探索新的治療靶點并研制新的分子靶向藥物無疑是今后研究的方向。另外，探索鼻咽癌遠處轉(zhuǎn)移的分子機制并篩選高危人群，也有利于在最初的治療中進行個體化應對。

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