同期放化療后時(shí)代的鼻咽癌新輔助化療

朱國培

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

含順鉑為主的同期放化療方案+輔助化療已被廣泛地接受為局部中、晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案［1-4］。聯(lián)合現(xiàn)代的三維適形調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)，局部中、晚期鼻咽癌患者的3年生存率已接近90%。局部復(fù)發(fā)已不是目前治療失敗的主要原因，無法發(fā)現(xiàn)和消滅潛在的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶是目前同期化療+IMRT仍不能有效解決的首要問題。有報(bào)道顯示遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移已占到鼻咽癌患者死因的48.2%［5］。另外相對(duì)較高的急性不良反應(yīng)也是限制同期放化療有效實(shí)施的重要原因,在同期放化療的后時(shí)代如何優(yōu)化治療策略，進(jìn)一步提高對(duì)局部晚期鼻咽癌的療效已成為廣泛關(guān)注的熱點(diǎn)。

1 新輔助化療提高鼻咽癌生存的爭議

在可能減少鼻咽癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的治療手段中，新輔助化療一直受到重視同時(shí)又備受爭議。新輔助化療又稱誘導(dǎo)化療，用于放射治療前腫瘤血液供應(yīng)良好時(shí)，有利于化療藥物到達(dá)鼻咽原發(fā)灶及頸部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，發(fā)揮清除或抑制可能存在的微轉(zhuǎn)移灶的全身治療作用。同時(shí)有效的新輔助化療可在短時(shí)間減輕腫瘤負(fù)荷，并減輕由腫瘤引起的各種臨床癥狀?；颊叽藭r(shí)為初治狀態(tài)，營養(yǎng)狀況良好，對(duì)化療有良好的耐受性及敏感性。腫瘤的縮小，血供的增加，乏氧細(xì)胞減少還可以增加放射治療的敏感性，更好地起到消滅亞臨床病灶的增益作用。

雖然理論上新輔助化療有上述諸多優(yōu)勢，但并未能轉(zhuǎn)化成臨床上的生存獲益。國際鼻咽癌研究組 (International Nasopharyns Cancer Study Group，INCSG) 完成的一項(xiàng)多中心Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用的新輔助化療方案為BEC(Bleomycin，Epirubicin and Cisplatin) 方案, 共3個(gè)療程，與單純放療比較，新輔助化療明顯減少了局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生率，提高了患者的無病生存率，但未能提高總生存率，而治療相關(guān)毒性的致死率卻達(dá)8%［6］。1998年亞太地區(qū)臨床腫瘤學(xué)協(xié)會(huì)鼻咽癌研究組 (Asian-Oceanian Clinical Oncology Association Nasopharynx Cancer Study Group) 組織了一項(xiàng)包括6個(gè)國家和地區(qū)的多中心前瞻性Ⅲ期臨床隨機(jī)對(duì)照研究，新輔助化療方案為：表柔比星110 mg/m2+順鉑60 mg/m2，第1天，共2～3個(gè)周期，與單純放療比較，新輔助化療未能提高Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌的總生存率；但在亞組分析中顯示：新輔助化療提高了淋巴結(jié)>6 cm的鼻咽癌患者的無復(fù)發(fā)生存率，但未能降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，總生存率有提高的趨勢。作者認(rèn)為對(duì)局部晚期鼻咽癌常規(guī)行新輔助化療是不值得提倡的［7］。中山大學(xué)腫瘤防治中心對(duì)中晚期鼻咽癌患者(1992年福州分期Ⅲ、ⅣA期)也進(jìn)行了同類前瞻性臨床隨機(jī)研究，新輔助化療方案為2個(gè)療程的DDP+ 5-FU + BLM，新輔助化療組和單純放療組在局部區(qū)域無復(fù)發(fā)生存率、無病生存率、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率以及總生存率上差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但新輔助化療組中T3、T4期患者的局部無復(fù)發(fā)生存率顯著提高；并提出新輔助化療的適應(yīng)證：⑴T3、T4期患者；⑵巨大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者；⑶鼻咽癌引起癥狀嚴(yán)重患者；⑷因各種原因如口腔處理或機(jī)器設(shè)備緊張需長時(shí)間等待放療的患者［8-10］。來自香港的Chua等［7,11］和中國廣州的Ma等［8］對(duì)上述兩項(xiàng)大樣本的Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)一步進(jìn)行了匯總分析，作者收集了784例入組患者的各項(xiàng)資料重新建立了數(shù)據(jù)庫，并更新了隨訪結(jié)果。分析結(jié)果顯示：由于降低了局部區(qū)域性復(fù)發(fā)(P=0.037)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.088)，聯(lián)合新輔助化療明顯提高了5年無復(fù)發(fā)生存率(50.9% vs 42.7%，P=0.014) 和疾病相關(guān)生存率(63.5% vs 58.1%，P=0.029)，但總生存率無提高，兩組病例的5年生存率分別為61.9%和58.1%，7年生存率分別為57.2%和48.0%。以上述研究為主要證據(jù)的薈萃分析同樣顯示，聯(lián)合新輔助化療可明顯降低局部區(qū)域性復(fù)發(fā)(RR=0.74；95%CI：0.60～0.91；P=0.005)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.67；95%CI：0.54～0.83；P=0 .000 3)，但無明確的生存獲益［12］。

爭論能顯示新輔助化療提高總生存的報(bào)道來自韓國漢城國立大學(xué)的研究。137例局部晚期的鼻咽癌患者隨機(jī)分為新輔助化療+放療組和單放組，新輔助化療組選取5-FU+DDP 或5-FU+卡鉑。84%的患者完成了計(jì)劃中的3個(gè)療程, 5年生存率及無瘤生存率DFS化療、放療組與單放組分別是71%和59%(P=0.04)，63%和52%(P=0.04)；5年無轉(zhuǎn)移生存率、5 年無局部復(fù)發(fā)生存率化療、放療組與單放組分別是84%和66%(P=0.01)，69%和56%(P=0.09)。作者分析指出生存率的提高主要得益于化療加放療組減少了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［13］。臺(tái)灣學(xué)者Hong等［14］采用5藥聯(lián)合的新輔助化療方案也獲得了相似的陽性結(jié)果。相比國際上報(bào)道的研究，國內(nèi)發(fā)表的研究多為Ⅱ期小樣本量的試驗(yàn)結(jié)果，多數(shù)的前瞻性及回顧性研究均顯示新輔助化療聯(lián)合放療能提高鼻咽癌的近期及遠(yuǎn)期療效［15-16］。其中不乏一些設(shè)計(jì)良好的研究，中山大學(xué)的孫瑞等［17］采用回顧性配對(duì)臨床研究的方法評(píng)價(jià)新輔助化療在局部晚期鼻咽癌放射治療中的作用，結(jié)果顯示以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療加放療能改善局部晚期鼻咽癌患者的無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率和總生存率。

綜合上述前瞻性臨床隨機(jī)研究結(jié)果結(jié)合一些較大宗病例的回顧性研究結(jié)果來看，多數(shù)研究顯示新輔助化療提高了進(jìn)展期鼻咽癌患者的局部區(qū)域控制率，部分研究結(jié)果顯示降低了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，但在遠(yuǎn)期療效方面，新輔助化療能否提高總生存獲益仍有爭議。因此，很有必要對(duì)現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)進(jìn)行整合，特別是鼻咽癌的同期放化療已被證明能提高局控率和降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率，并能有效地提高總生存率。同時(shí)患者對(duì)新輔助化療的耐受性優(yōu)于同步放化療后的輔助化療，新輔助化療聯(lián)合同期放化療是大多數(shù)研究者自然想到的下一步研究方向。目前世界范圍內(nèi)此項(xiàng)研究已廣泛開展, 尋找最佳序貫放化療模式、化療方案和劑量強(qiáng)度，是該研究的重要任務(wù)。

2 新輔助化療后同期放化療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果

新輔助化療仍然是控制亞臨床轉(zhuǎn)移性病灶的有效方式，對(duì)低T分期和高N分期腫瘤，尤其是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移位于Ⅳ區(qū)，治療后的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)大于局部區(qū)域性復(fù)發(fā)，而局部區(qū)域性復(fù)發(fā)通?？赏ㄟ^局部挽救性治療控制，況且鼻咽癌對(duì)化療敏感，因此很有必要增加全身化療。對(duì)局部的大腫塊或腫瘤緊貼重要正常組織(如腦干)，直接進(jìn)行放射治療通常具有較大難度，給與腫瘤足量的放射治療常受到周圍正常組織的制約，若在放射治療前給與新輔助化療使腫瘤縮小將有利于放射治療計(jì)劃的設(shè)計(jì)。在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)，新輔助化療具有降低局部區(qū)域性復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)的效果，但未能轉(zhuǎn)化為總生存率的獲益，其中的原因可能是化療藥物的強(qiáng)度和效應(yīng)不夠或局部治療的強(qiáng)度不夠［18］。因此，改用紫杉醇類為主的新輔助化療方案或與同期放化療聯(lián)合有可能提高療效。

近年來，在鼻咽癌綜合治療中至少有5項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)研究了新輔助化療聯(lián)合同期放化療的療效，均獲得了令人鼓舞的結(jié)果，3年總生存率達(dá)到70%以上［19-23］。香港的Chan等［21］報(bào)道了31例Ⅲ期和ⅣAB期鼻咽癌患者應(yīng)用新輔助化療加同期放化療的療效?；颊呦冉o予2個(gè)周期的TC方案(紫杉醇70 mg/m2，每周1次；CBP AUC 6，第1天)新輔助化療，每3周為1個(gè)周期；然后給與常規(guī)放射治療(總量66 Gy/33次)和每周DDP(40 mg/m2)同期化療。該治療方案的依從性良好，放射治療結(jié)束時(shí)97%的患者達(dá)到完全緩解。中位隨訪期33.7個(gè)月，分別有6例和3例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和局部區(qū)域性復(fù)發(fā)，2年無進(jìn)展生存率和總生存率達(dá)到78.5%和91.8%。在Al-Amro等［22］的報(bào)道中，患者先接受2個(gè)周期的EP方案(表柔比星+DDP)化療，再給與DDP單藥同期放化療，Ⅳ期鼻咽癌的3年生存率達(dá)到70%。Oh等［24］報(bào)道采用TP方案新輔助化療后同期放化療治療初治局部晚期鼻咽癌患者，5年總生存率、局部控制率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移控制率分別為77%、93%和92%。2009年Hui等［25］的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果表明新輔助化療+ 同步放化療與同步放化療相比(放療均使用IMRT)能提高3年總生存率和3年無進(jìn)展生存率, 且急性不良反應(yīng)無顯著差異。該研究表明新輔助化療與標(biāo)準(zhǔn)的治療方案結(jié)合將會(huì)有較大的研究價(jià)值及應(yīng)用前景。但還需要大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 含紫杉醇類的新輔助化療方案

目前在鼻咽癌病例中，尚無新輔助化療加同期放化療與同期放化療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果，最佳的新輔助化療方案也尚未明確，以DDP為主的新輔助化療方案仍是目前應(yīng)用的主要方案，其中以PF方案最為常用。有研究顯示：PF或PFB方案新輔助化療治療鼻咽癌患者有效率可達(dá)75%以上，但完全緩解率相對(duì)較低，只有20%左右［26-27］。借鑒其他部位頭頸鱗癌的研究成果，多項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)作為新輔助化療的TPF(紫杉醇類+PF)方案優(yōu)于PF方案［28-32］。

來自歐洲的TAX 323 Ⅲ期臨床研究對(duì)于不可切除的頭頸部鱗癌患者進(jìn)行隨機(jī)分組，研究組TPF新輔助化療：第1天時(shí)使用多西他賽75 mg/m2后給予順鉑 80 mg/m2，順鉑輸注結(jié)束后開始使用5-FU 750 mg/(m2·d-1)，連續(xù)輸注5 d。對(duì)照組PF新輔助化療：順鉑100 mg/m2輸注結(jié)束后開始使用5-FU 1 000 mg/(m·d)，連續(xù)輸注5 d。結(jié)果顯示TPF方案顯著延長患者的中位OS (TPF組18.8個(gè)月 vs PF組14.5個(gè)月，P=0.02)和TTF (TPF組10.5個(gè)月 vs PF組7.8個(gè)月，P=0.003)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；熎陂g常見的嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)為脫發(fā)、口腔炎、感染、惡心、嘔吐、厭食、腹瀉和聽力下降等。TPF組脫發(fā)和感染較多見，其余不良反應(yīng)則多見于PF組。TPF組中3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少較常見，而PF組重度血小板減少和貧血較常見。研究證實(shí)，對(duì)腫瘤不可切除的頭頸部鱗癌患者，在PF新輔助化療方案中加入多西他賽可顯著改善生存質(zhì)量，并且具有良好的耐受性。

而隨后進(jìn)行的TAX 324 Ⅲ期臨床研究將501例Ⅲ或Ⅳ期頭頸部鱗癌患者隨機(jī)分入TPF(多西他賽+順鉑+5-FU)組或PF(順鉑+5-FU)組新輔助化療+同期放化療［30］。試驗(yàn)組(TPF)：順鉑劑量增加為100 mg/m2，其余同TAX 323。對(duì)照組(PF)：同TAX 323研究。TPF組的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了30%(HR=0.70；95%CI：0.54～0.90；P=0.006)。TPF組中位OS顯著長于PF組［71個(gè)月(95%CI：49個(gè)月～未到達(dá)) vs 30個(gè)月(95%CI：21～52個(gè)月)；P=0.006］。TPF組3年生存率亦顯著優(yōu)于PF組 ［62%(95%CI：56%～68%)vs 48%(95%CI：42%～55%)；P=0.002］。TPF組新輔助化療后總緩解率高于PF組(72% vs 64%；P= 0.07)。綜上所述，對(duì)于局部晚期頭頸部鱗癌患者，除單純同期放化療外，以TPF方案為基礎(chǔ)的序貫療法也是一種合理選擇。

到2007年后國內(nèi)許多單位陸續(xù)開展了TP/TPF方案聯(lián)合同期放化療的Ⅰ/Ⅱ期臨床研究，近期報(bào)道的結(jié)果均令人鼓舞，長期生存結(jié)果期待中［33-34］。

4 新輔助化療研究中的關(guān)注點(diǎn)

4.1 新輔助化療對(duì)后續(xù)放療的影響

新輔助化療幾個(gè)療程為宜，目前還沒有定論，2～4個(gè)療程是常見的用法。雖然化療療程的增加，有助于病灶的緩解率增加，也有助于殺滅更多的微轉(zhuǎn)移灶及CTV病灶。但化療周期的延長勢必延誤放療開始時(shí)間，使得腫瘤加速再增殖的機(jī)會(huì)增加。放射生物學(xué)研究表明頭頸部腫瘤在放療開始后的1～4周內(nèi)腫瘤細(xì)胞開始出現(xiàn)加速再增殖。如果后面的放療劑量不減少，則勢必會(huì)產(chǎn)生更大的放射損傷，從而影響鼻咽癌患者的遠(yuǎn)期生存率 ?；煆?qiáng)度的增加，患者血液毒性也會(huì)增加，尤其是含紫杉類藥物方案的3～4度中性粒細(xì)胞減少會(huì)明顯增加，除了可能導(dǎo)致放療開始的延誤，也會(huì)增加急性放射性口腔、咽黏膜炎的發(fā)生，造成后續(xù)放療依從性變差。腫瘤在經(jīng)受多次化療后，未被殺滅的部分有可能產(chǎn)生藥物的抵抗性種，耐藥機(jī)制包括腫瘤細(xì)胞可加強(qiáng)化療藥物向細(xì)胞外的轉(zhuǎn)運(yùn)，化療藥物代謝動(dòng)力學(xué)的改變，腫瘤細(xì)胞對(duì)DNA損傷或細(xì)胞周期調(diào)節(jié)藥物的獲得性失敏［36］。因此新輔助化療也不是越多越好，1～2個(gè)療程后仔細(xì)評(píng)估腫瘤的退縮效應(yīng)極為重要，如病灶緩解退縮不明顯或緩解期短，盡快開始放療比較合理。

另外放療醫(yī)生應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到新輔助化療僅為放療前予以2～3個(gè)療程化療, 根據(jù)化療指數(shù)殺滅的作用特點(diǎn)，其能將1×1012/cm3以上腫瘤細(xì)胞降至1×109/cm3以下, 即可達(dá)到臨床完全緩解，但這并不是真正意義上的完全緩解，許多腫瘤干細(xì)胞仍處于存活狀態(tài)。另外相對(duì)于具有高危轉(zhuǎn)移因素或存在著未能檢測出的微轉(zhuǎn)移灶來說新輔助化療的作用也是有限的。因此, 不能簡單地憑癥狀的改善，影像學(xué)上病灶的顯著縮小來完全地判定新輔助化療的作用。相對(duì)于局部晚期患者, 新輔助化療是有利于局部晚期鼻咽癌的治療, 但只是2～3 個(gè)療程的新輔助化療還是略顯強(qiáng)度不足,尚無證據(jù)顯示可以縮減其后續(xù)的局部治療。

4.2 腫瘤對(duì)新輔助化療的敏感性與預(yù)后評(píng)估

有基礎(chǔ)研究表明，腫瘤原發(fā)病灶對(duì)新輔助化療的敏感性可以用來預(yù)測隨后治療的效果，評(píng)估患者的預(yù)后情況。腫瘤對(duì)新輔助化療敏感的患者有著相對(duì)較好的預(yù)后；若腫瘤對(duì)新輔助化療反應(yīng)不敏感，其遠(yuǎn)期生存率可能較低［37］。新輔助化療作為腫瘤的初始治療，其敏感性能否預(yù)測患者的預(yù)后，并進(jìn)而指導(dǎo)進(jìn)一步治療方案的制定和調(diào)整尚不清楚。目前臨床上只是借助CT、MRI顯示腫瘤病灶大小的退縮情況，依據(jù)RECIST體積的標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)新輔助化療療效。但對(duì)于CT、MRI上顯示的殘留病灶中是否仍然存在腫瘤活性細(xì)胞，這兩種影像學(xué)工具無法提供準(zhǔn)確的信息。這為后續(xù)的放療方案的制定帶來了不確定性。新輔助化療后如果還存在大量增殖活性明顯的腫瘤細(xì)胞有可能導(dǎo)致后續(xù)放化療的失敗。反之為了確保腫瘤的殺滅，過度的放化療會(huì)給患者帶來嚴(yán)重的損傷。目前尚無明確分子標(biāo)志物來反映腫瘤對(duì)化療的敏感性，但是基于PET/CT為代表的功能影像能夠敏感地獲取殘留腫瘤的糖代謝水平情況，反映殘留腫瘤細(xì)胞的活性水平，以鑒別殘留的是腫瘤活性細(xì)胞還是壞死細(xì)胞，從而準(zhǔn)確評(píng)估療效。18F-FLT 可能是一種比18F-FDG腫瘤特異性更高的PET示蹤劑，并可能在早期無創(chuàng)評(píng)價(jià)腫瘤治療反應(yīng)及預(yù)后評(píng)估方面具有重要價(jià)值。Dohmen等［38］對(duì)2例原發(fā)性乳腺癌患者在化療前后進(jìn)行了18F-FLT PET顯像，發(fā)現(xiàn)其攝取值在一個(gè)療程的化療后分別減少了21%和83%，這是關(guān)于18F-FLT PET監(jiān)測化療后腫瘤反應(yīng)的最早的臨床報(bào)道，18F-FLT攝取值的變化可以評(píng)價(jià)化療的療效。目前基于化療敏感性的臨床試驗(yàn)已成為基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)之一，臨床迫切需要一個(gè)準(zhǔn)確、切實(shí)可行的化療敏感性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

4.3 新輔助化療后鼻咽癌靶區(qū)的勾畫

2009年的紅皮雜志發(fā)表了頭頸腫瘤新輔助化療后靶區(qū)勾畫的共識(shí)即按照新輔助化療前的GTV勾畫，劑量亦不降低，而做出這個(gè)共識(shí)主要是基于理論上的推測，缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)［39］，而且并不適合鼻咽癌的實(shí)際情況。由于鼻咽癌對(duì)新輔助化療較為敏感，化療后腫塊退縮、甚至分期降低，有報(bào)道新輔助化療可以使鼻咽癌T和N分期降低達(dá)33.3%和50%［40］。目前的IMRT技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)腫瘤靶區(qū)與正常組織間的劑量下降梯度很大，新輔助化療后腫瘤體積如果顯著縮小，以新輔助化療前的靶區(qū)放療勢必有較多的正常組織受到不必要的照射(特別是靶區(qū)內(nèi)的正常組織如被腫瘤包繞的血管鞘)，而按化療后腫瘤勾畫GTV的調(diào)強(qiáng)放療能使高劑量區(qū)體積減少，但存在化療后消退的部分GTV瘤灶劑量不足造成局部控制率和生存率下降的風(fēng)險(xiǎn)［41］。仔細(xì)觀察鼻咽癌的侵犯特征會(huì)發(fā)現(xiàn)2種主要類型的外侵：⑴膨脹性生長，如腔內(nèi)的外生性腫塊、無包膜受侵的淋巴結(jié)等，此類生長類型的病灶新輔助化療后靶區(qū)大小可以隨其退縮而縮??；⑵侵潤性生長，如顱底骨的破壞，頭長肌、翼內(nèi)外肌的受累，此類生長類型的病灶誘導(dǎo)化療后，退縮的表現(xiàn)在影像學(xué)上范圍縮小不明顯，影像的強(qiáng)化可能有所減弱好轉(zhuǎn)，故放療靶區(qū)并不能縮小。至于放療劑量還是要根據(jù)影像學(xué)提示的腫瘤密度來定。影像上的可見腫瘤其密度一般大于1×10/cm，而影像上不可見的腫瘤一般小于1×109/cm3。通常對(duì)于頭頸鱗癌來說， 6.5～7.0 Gy 能使腫瘤密度降低一個(gè)十進(jìn)制數(shù)量級(jí)［42］，依據(jù)此63 Gy的劑量水平可以使密度小于1×109/cm3的腫瘤得到根治。如果新輔助化療后腫瘤退期至T1-2期狀態(tài)，肉眼可見的那部分殘留腫瘤仍需給予T1-2

期病灶應(yīng)有的根治量，而腫瘤消退那部分區(qū)域的劑量可降至63 Gy。這對(duì)部分面臨腦、腦干、延髓、脊髓、眼球等超量風(fēng)險(xiǎn)的晚期患者，借助化療的療效適當(dāng)降低放射治療劑量限制還是有益的。

5 總結(jié)

鼻咽癌的新輔助化療雖然未獲得生存獲益的肯定證據(jù)，但是其優(yōu)良的緩解率及減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的潛能，仍激發(fā)著廣大研究者的興趣。隨著新藥及分子靶向治療的出現(xiàn)，更高效能的誘導(dǎo)方案可能會(huì)改變目前對(duì)新輔助化療的看法。新輔助化療療效的預(yù)測及與后續(xù)放療配合是目前優(yōu)化治療策略的研究熱點(diǎn)。含紫杉類的新輔助化療方案聯(lián)合同期放化療對(duì)比同期放化療的期研究已廣泛飯開展，期望不久的將來為鼻咽癌新輔助化療的臨床應(yīng)用提供充足的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

［1］ AL-SARRAF M, LEBLANC M, GIRI P G, et al.Chemoradiotherapy versus radiotherapy in patients with advanced nasopharyngeal cancer: phase Ⅲ randomized intergroup study 0099［J］.J Clin Oncol, 1998, 16: 1310-1317.

［2］ WEE J, TAI B C, WONG H B, et al.Randomized trial of radiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy followed by adjuvant chemotherapy in patients with American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer stage Ⅲ and Ⅳ nasopharyngeal cancer of the endemic variety［J］.J Clin Oncol, 2005, 23(27): 6730-6738.

［3］ LIN J C, JAN J S, HSU C Y, et al.Phase Ⅲ study of concurrent chemoradiotherapy versus radiotherapy alone for advanced nasopharyngeal carcinoma: positive effect on overall and progression-free survival［J］.J Clin Oncol, 2003, 21(4):631-637.

［4］ CHAN A T, TEO P M, NGAN R K, et al.Concurrent chemotherapy-radiotherapy compared with radiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:progression-free survival analysis of a phase Ⅲ randomized trial［J］.J Clin Oncol, 2002, 20(8): 2038-2044.

［5］ 殷蔚伯, 余子豪, 徐國鎮(zhèn), 等.腫瘤放射治療學(xué)［M］//高黎.鼻咽癌, 第4版.北京: 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社, 2008:443-480.

［6］ CVITOVIE E, ESCHWEGE F, RAHAL M, et al.Preliminary plus of a randomired trial comparably neoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy alone in Ⅳ(N2M0)undifferentiated nasopharyngeal carcinoma［J］.Int Radiat Oncol Biol Phys, 1996, 35(3): 463-469.

［7］ CHUA D T, SHAM J S T, CHOY D, et al.Preliminary report of the Asian-Oceania Clinical Oncology Association randomized trial comparing cisplatin and epirubicin followed by radiotherapy versus radiotherapy alone in the treatment of patients with loco regionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Cancer, 1998, 83(11): 2270-2283.

［8］ MA J, MAI H Q, HONG M H, et al.Results of a prospective randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy plus radiotherapy with radiotheropy alone in patients with loco regionaIly advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.J Clin Oncol, 2001, 19(5): 1350-1357.

［9］ 馬駿, 洪明晃, 閔華慶, 等.中晚期鼻咽癌新輔助化療聯(lián)合放療前瞻性臨床試驗(yàn)［J］.癌癥, 1998, 17(4): 274-277.

［10］ 馬駿, 麥海強(qiáng), 洪明晃.等.中晚期鼻咽癌新輔助化療聯(lián)合放療前瞻性臨床試驗(yàn)的長期結(jié)果 ［J］.癌癥, 2001, 20(5):505-510.

［11］ CHUA D T, MA J, SHAM J S, et al.Long-term survival after cisplatin-based induction chemotherapy and radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: a pooled data analysis of two phaseⅢ trials［J］.J Clin Oncol, 2005, 23(6): 1118-1124.

［12］ LANGENDIJK J A, LEEMANS C R, BUTER J, et al.The additional value of chemotherapy to radiotherapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma: a meta-analysis of the published literature［J］.J Clin Oncol, 2004; 22(22): 4604-4612.

［13］ HONG S, WU H G, CHIE E K, et al.Neoadjuvant chemotherapy and radiation therapy compared with radiation therapy alone in advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1999, 45(4): 901-905.

［14］ HONG R L, TING L L, KO J Y, et al.Induction chemotherapy with mitomycin, epirubicin, cisplatin, fluorouracil, and leucovorin followed by radiotherapy in the treatment of locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma ［J］.J Clin Oncol, 2001, 19(23): 4305-4313.

［15］ 李青蘭, 劉蓮花.新輔助化療加放療治療鼻咽癌療效觀察［J］.腫瘤研究與臨床, 2004, 16(4): 281-283.

［16］ 張九成, 馮紀(jì)祥, 李長青.放療加化療治療晚期鼻咽癌的臨床分析［J］.腫瘤防治研究, 2001, 28(5): 401-402.

［17］ 孫瑞, 吳少雄, 趙充, 等.評(píng)估新輔助化療在局部晚期鼻咽癌放射治療中的作用［J］.腫瘤學(xué)雜志, 2007, 13(5): 372-376.

［18］ HAREYAMA M, SAKATA K, SHIRATO H, et al.A prospective, randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy with radiotherapy alone in patients with advanced nasopharyngeal carcinoma ［J］.Cancer, 2002, 94(8): 2217-2223.

［19］ RISCHIN D, CORRY J, SMITH J, et al.Excellent disease control and survival in patients with advanced nasopharyngeal cancer treated with chemoradiation［J］.J Clin Oncol, 2002,20(7): 1845-1852.

［20］ JOHNSON F M, GARDEN A, PALMER J L, et al.A phase Ⅱstudy of docetaxel and carboplatin as neoadjuvant therapy for nasopharyngeal carcinoma with early T status and advanced N status［J］.Cancer, 2004, 100(5): 991-998.

［21］ CHAN A T, MA B B, LO Y M, et al.Phase Ⅱ study of neoadjuvant carboplatin and paclitaxel followed by radiotherapy and concurrent cisplatin in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma:therapeutic monitoring with plasma Epstein-Barr virus DNA［J］.J Clin Oncol, 2004, 22(15): 3053-3060.

［22］ AL-AMRO A, AL-RAJHI N, KHAFAGA Y, et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by concurrent chemoradiation therapy in locally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62(2):508-513.

［23］ JOHNSON F M, GARDEN A S, PALMER J L, et al.A phase Ⅰ/Ⅱ study of neoadjuvant chemotherapy followed by radiation with boost chemotherapy for advanced T-stage nasopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 63(3): 717-724.

［24］ OH I L, VOKES E E, K IESM S, e t al.Induction chemotherapy followed by concomitant chemoradiotherapy in the treatment of locoregionally advanced nasopharyngeal cancer［J］. Ann Oncol, 2003, 14(4): 564-569.

［25］ HUI E P, M A B B, LEUNG S F, et al.Randomized phase & trial of concurrent cisplatin radiotherapy with or without neoadjuvant docetaxel and cisplatin in advanced nasopharyngeal carcinoma ［J］.J Clin Oncol 2009, 27(2):242- 249.

［26］ CHAN A T, TEO P M, LEUNG T W, et al.A prospective randomized study of chemotherapy adjunctive to definitive radiotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 33(3):569-577.

［27］ MA J, MAI H Q, HONG H M, et al.Results of prospective randomized trial comparing neoadjuvant chemotherapy alone in patients with locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma［J］.J Clin Oncol 2001, 19(5): 1350-1357.

［28］ HITT R, LOPEZ-POUSA A, MARTINEZ-TRUFERO J, et al.Phase Ⅲ study comparing cisplatin plus fluorouracil to paclitaxel, cisplatin, and fluorouracil induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy in locally advanced head and neck cancer［J］.J Clin Oncol, 2005, 23: 8636.

［29］ VERMORKEN J B, REMENAR E, VAN HERPEN C, et al.Cisplatin, fluorouracil, and docetaxel in unresectable head and neck cancer［J］.N Engl J Med, 2007, 357(17): 1695-1704.

［30］ POSNER M R, HERSHOCK D M, BLAJMAN C R, et al.Cisplatin and fluorouracil alone or with docetaxel in head and neck cancer［J］.N Engl J Med, 2007, 357(17):1705-1715.

［31］ HITT R, GRAU J, LOPEZ-POUSA A, et al.Randomized phase Ⅱ/Ⅲ clinical trial of induction chemotherapy (ICT) with either cisplatin/5-fluorouracil (PF) or docetaxel/cisplatin/5-fluorouracil (TPF) followed by chemoradiotherapy (CRT) vs.CRT alone for patients (pts) with unresectable locally advanced head and neck cancer (LAHNC) ［J］.J Clin Oncol, 2006,24: 5515.

［32］ CALAIS G, POINTREAU M, ALFONSI C, et al.Randomized phase Ⅲ trial comparing induction chemotherapy using cisplatin (P) fluorouracil (F) with or without docetaxel (T)for organ preservation in hypopharynx and larynx cancer.Preliminary results of GORTEC 2000-01［J］.J Clin Oncol,2006, 24: 5506.

［33］ 孔琳, 張有望, 胡超蘇, 等.TPF方案新輔助化療聯(lián)合同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的近期療效——前瞻性Ⅱ期臨床研究［C］.第九屆全國鼻咽癌學(xué)術(shù)會(huì)議, 2009: 95-96.

［34］ 郭靈, 林煥新, 徐敏, 等.TPF誘導(dǎo)化療治療局部晚期鼻咽癌的Ⅰ期臨床研究［J］.癌癥, 2010, 29(2): 142-147.

［35］ CHAN T G, TEO P M L, LEUNG T W T, et al.A prospective randomized study of chemotherapy adjunctive to definitive radiotherapy in advanced nasopharyngeal carcinoma ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1995, 33(3): 569-577.

［36］ CUSACK J C Jr.Overcoming antiapoptotic responses to promote chemosensitivity in metastatic colorectal cancer to the liver [J].Ann Surg Oncol, 2003, 10(8): 852-862.

［37］ TEO P M L, KWAN W H, LEE W Y, et al.Prognosticators determining survival subsequent to distant metastasis from nasopharyngeal carcinoma ［J］.Cancer, 1996, 77(2): 2423-2431.

［38］ DOHMEN B M, SHIELDS A F, DITTMANN H, et al.Use of18FFLT for breast cancer imaging ［J］.J Nucl Med, 2001,42(suppl): 29.

［39］ SALAMA J K, HADDAD R I, KIES M S, et al.Clinical practice guidance for radiotherapy planning after induction chemotherapy in locoregionally advanced head-andneckcancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2009, 75(3):725-733.

［40］ 楊紅茹, 吳敬波, 吳虹, 等.新輔助化療對(duì)鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療靶區(qū)和劑量分布的影響研究［J］.中國腫瘤臨床與康復(fù),2011, 18(4): 323-327.

［41］ 余湛, 羅偉, 周琦超, 等.新輔助化療后局部晚期鼻咽癌調(diào)強(qiáng)放療腫瘤靶區(qū)勾畫方式改變對(duì)劑量分布和臨床療效的影響［J］.癌癥, 2009, 28(11): 1132-1137.

［42］ MCBRIDE W H, WITHERS H R.Biologic basis of radiation oncology［M］//Perez C A.Principles and Practice of Radiation Oncology.Fourth edition.Philadelphia: Lippincott Williams ＆ Wilkins, 2004: 96-136.